强生退出，Geron确实是一个人在战斗

【新闻事件】：今天强生旗下杨森宣布将终止与Geron在端粒体酶抑制剂imetelstat的开发合作。这个反译核酸药物已完成两个二期临床，其中在原发性骨髓纤维化(MF)的IMbark试验中只有10%使用imetelstat患者脾脏缩小30%以上、没有完全应答患者。在另一个中轻度骨髓异常增生综合征（MDS）的IMmerge二期临床中，34%高剂量组患者达到8周RBC-TI（即无需输入红细胞）、但到24周这个数字降到16%。受此消息影响今天GERN股票遭重创，下滑63%。

【药源解析】：早期的单中心、单臂试验中Imetelstat在MF患者产生28%客观应答率、22%完全应答率，与今天IMbark公布的1.7%客观应答率、0%完全应答率相差巨大，说明早期单中心试验的不可靠性。今年GERN讨论IMbark时没有提应答率这个主要终点而宣传患者寿命延长、尽管这是个没有对照的单臂试验（第二阶段会加入对照组）。但这招竟然也令GERN股票大涨，说明股民缺少防人之心。避开临床试验主要终点讨论其它意外发现如同足球比赛结束后不谈比分而讨论阵型的完整性，多半是比分不适合讨论。不过GERN在股票走高时融到近1亿美元，这对从此孤军奋战的GERN将十分重要。

GERN最早是个干细胞公司，后来重新定位为抗肿瘤企业。2014年强生与GERN达成总值9.35亿美元、首付3500万美元的合作协议，但包括今天这个中途退出的选择。端粒体是染色体末端保护DNA结构的重复碱基链，因为每次细胞分裂会损失一部分末端碱基所以随着分裂次数增加端粒体会逐渐缩短，这也是为什么端粒体长度作为生物年龄一个指标的原因。端粒体酶的功能是补充细胞分裂中损失的末端碱基链，可算是细胞的长生不老药。这个酶只在干细胞中有活性、体细胞中几乎没有活性。但端粒体酶在85%的肿瘤细胞中会被肿瘤劫持作为持续繁殖的机理之一，肿瘤为了永生也是用尽了浑身解数。

端粒体酶由两部分组成，一个有催化功能的蛋白和一个作为模板的RNA区。Imetelstat号称是与这个RNA高度结合的寡聚核酸，但是这个药物的机理并非完全清楚因为在临床试验中Imetelstat应答与端粒体长度无相关性。因为体细胞几乎没有端粒体酶活性所以这个药物的安全性理论上应该不错，但实际上这个药物的安全性存在较大问题。在IMmerge试验中41%患者发生4级嗜中性白血球低下，59%患者需要降低剂量。另外抑制端粒体酶需要足够次数的细胞分裂才能等到端粒体足够短、注定起效缓慢，所以8周应答率超过24周似乎也与机理不符。Imetelstat也在乳腺癌、肺癌临床试验中先后失败，但到底是端粒体假说不可靠还是这个药物本身乃一李鬼现在尚无定论。

MF、MDS以前治疗主要以干细胞移植和化疗为主，后来发现多数MF患者都有JAK2激活变异,所以JAK2抑制剂如Incyte的Jafaki成为新的靶向疗法。有趣的是据报道Jafaki在临床试验中显示可以延长端粒体长度，这让端粒体酶抑制剂情何以堪。现在还有几个JAK2抑制剂在临床试验中，包括年初被新基以11亿首付、总值可达70亿美元从Impact Biomedicines收购的fedratinib。新基还有一个与Acceleron合作的TGF通路抑制剂、融合蛋白Luspatarcept，这个药物在MDS的三期临床结果今年有望公布。MF、MDS虽然是罕见病但机理也十分复杂，现在还有包括CDK4/6抑制剂在内的多个新机理药物在临床开发中。

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