检查点调控获本年度诺贝尔医学奖

【新闻事件】：今天早晨诺贝尔奖金评委会宣布本年度诺贝尔医学奖将授予发现CTLA4的James Allison和发现PD-1的Tasuku Honjo教授，授奖理由是"for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation."两位接受采访时都说当年只是想要研究免疫细胞，Honjo更直言从未想过这个机理可以用来抗癌。但是在其它科学家、制药工业、和药监部门的努力下，这些开创性工作以创纪录速度转化为多种晚期肿瘤的治疗。IO药物是制药史上第一次大规模有效控制晚期转移实体瘤，这一切开始于两位科学家20几年前的开创性工作。

【药源解析】：诺贝尔奖从来不缺少争议，今年也不例外。虽然大家对两位获奖者并没有太多异议，但评委会留出一空缺却引起很多热议、对于哪个落选主要贡献者最冤枉也是各持己见。所有人都有表达意见的权力，但是只有一个意见是管用的，那就是诺奖委员会的意见。当然如果选拔总是过于离谱，诺奖将失去信誉。但从很多人的愤愤不平中可以看出至少现在诺奖还有一定信誉。本文无意为诺奖决定打官司，而是主要谈谈这些开创性工作在IO疗法诞生中的位置。

早期的药物发现主要靠经验，很多药物的发现是在对生物过程一无所知的情况下完成的。即使在技术已经高度发展的今天，2018年两个最重要的药物Vascepa（尚未上市）和Epidiolex分别来自民间对鱼油和大麻的经验观察。但是总的来说现在新药发现开始于对生物过程的深入理解，颠覆性新药越来越依赖基础研究的突破。但是生物研究的突破并不能自动变成药物，事实上多数改变标准疗法的基础研究最初并非是为了找到后来的疗法。一是从基础研究到产品中间通常要有30年左右的滞后，很少有人能看到那么远。二是基础研究通常是所谓的curiosity-driven，即来自科学家对自然界秘密的好奇、而不是为了找到实用产品。到现在很多人仍然主张这应该是基础研究的策略，认为科学家应该follow their nose not their wallet。三是即使以实用为目的、一开始就预测会产生实用产品的基础研究要转化为产品也需要很多艰苦的工作，对制药来说99%以失败告终。

比如今天获奖的检查点调控机制最早就是为了深入了解T细胞功能，甚至最早开发也不是为了抗癌、而是准备作为抗病毒药物、尤其是当时威胁较大的艾滋病。找到合适抗体后的抗癌评价结果并不理想，CTLA4抗体虽然效果略好但和传统的细胞毒和当时主流的激酶抑制剂比要差不少，PD-1抗体就更弱。有趣的是在临床上二者疗效反过来了，现在PD-1比CTLA4用途广泛得多，从另一个侧面说明基础研究的不可预测性。就是Allison或Honjo教授坚信这是治疗肿瘤的唯一希望，也得有投资者愿意冒这个风险去开发这类药物，毕竟投资者投在90%以上新机理药物的真金白银会成为打狗的肉包子。事实上在检查点抑制剂出现前已经有很多通过激活免疫系统抗癌的思路，但除了IL2上市外其它细胞因子或者毒性太大、或者疗效一般，免疫疗法作为一个宏观策略当时并无太高信誉。施贵宝和默沙东都没有把检查点抑制剂作为支柱产品，Keytruda的开发多次叫停、几度险些被终止。只是在Opdivo在多种晚期肿瘤显示一定应答后业界才一拥而上，至于检查点抑制剂最宝贵的性质、即持久应答是更后来才显现出来的，这根本无法从基础研究预测、到现在其中奥秘都不是十分清楚。

除了制药界的高水平执行，FDA和其它国家药监部门也值得点赞、包括中国的CFDA。IO疗法多数适应症是按加速审批通道，这大大缩短了临床试验时间、虽然后来有一些适应症未能在三期临床显示优势但我认为医生和病人值得冒这个风险。几乎所有的适应症都在PDUFA日期前批准，其中Opdivo二线肺癌的批准只用4个工作日，K药第一个适应症在中国的申请也只用了160多天。药监部门的高效率为患者赢得了宝贵的时间，显示了对患者的最大同情心。当然所有这一切开始于当年Alisson和Hongjo教授对T细胞的好奇，我们祝贺这两位伟大的科学家、也感谢他们对制药工业和肿瘤治疗做出的杰出贡献。

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