人体基因学与动物模型的良性循环

【新闻事件】：今天《自然药物发现》杂志发表一篇题为“药物发现中人体基因学与动物模型的良性循环”的文章。作者指出人类疾病非常复杂，不仅与基因有关，而且还与生存环境、生命不同阶段、表观遗传、微生物组等多重因素有关。人体组织样品难以得到、大量样品更是困难、时间变化难以研究，而人体组织体外实验因为没有体内的系统环境而价值有限。所以仅有人体基因学数据难以可靠找到、确证新靶点，据统计只有8%上市药物靶点来自人体基因学研究。而动物、尤其是小鼠基因组与人高度相似，99%的人类基因小鼠也有、同源性高达85%。小鼠实验高度可控，从饮食、环境、到大规模基因和表型改造，可以干净地研究靶点在表型中的作用。尽管动物模型有一定重复性困难、转化也成功率不高，但是人体基因学也面临很多困难。作者提出一个人类观察、动物实验、人体验证的所谓良性循环。

【药源解析】：除了少数单基因疾病，人类多数疾病都不只与基因组成有关，同卵双胞胎得同一种疾病的可能性都不是很高（因病而异）。所以基因以外的诸多因素对疾病发生和治疗都有重要影响，这如同现在的密码要求必须至少有一个数字、一个特殊符号、一个大写字母、一个小写字母等，你只研究特殊符号肯定作用有限。另外如作者所言人类研究因涉及伦理问题很多实验无法做，如大规模肝组织取样。当然很多与疾病相关变异基因很少见，如与高草酸尿症相关的HAO1基因健康人群中变异率只有3000万分之一，找到这样的人群去分析表型困难很大。

虽然动物实验高度可控、基因组成与人也很接近，但毕竟mice are not men。动物模型多数都是诱导疾病，与人类自发疾病的发病机理和过程也存在巨大差异。实验动物基因背景、饮食、生活环境包括微生物组都一样，而人类患者这些方面千差万别。动物实验的高度可控性令研究某个靶点对疾病表型的影响更加可靠，但这个可靠性如果无法在复杂的真实环境中重复其价值也有限。如作者提到动物模型寻找靶点的成功案例之一是瘦素的发现，但瘦素类似物对于减肥治疗几乎没有任何作用（只批准用于一个极端罕见病）。小鼠独自在笼子里每天吃同一食物与患者和一帮朋友围着火锅连吃带喝对靶点的要求是不一样的。

另一层复杂性是模型的选择。因为上述原因多数模型转化性都较差、明显的优质模型很少见。每种表型都有多种办法产生、如基因敲出或药物诱导，但到底哪种模型预测能力最好很难判断。实际工作中“最敏感、最稳定”的模型通常胜出。这样模型只是令工作更加容易，但不一定最可靠，也增加了假阳性率。在动物实验之前通常还有一些体外实验用于筛除低成功率化合物。体外实验无论用人体还是动物细胞或组织都没有体内的正负反馈、血流营养供给、免疫调控等，无法可靠反映高级功能（higher level function）。这种所谓还原论虽然经常受到质疑但因表面上可以起到一些区分作用还是药物发现的重要环节，很少有用动物模型去大量筛选化合物的。

人源化小鼠模型是个重要进展，但这只是庞大研发机器的一个部件。疾病是复杂的、寻找药物的过程是复杂的，尽管大数据时代人体基因学相关研究和大规模动物基因改造（IMPC的目标是变异2万小鼠基因、已经完成三千）产生海量信息，但是能找到多少优质靶点、有多少能在现在的研发体制中开花结果有待观察。PD-1动物模型数据并不显眼，二甲双胍用了几十年还不知道动了哪个基因的产品、只是治疗功能不断增加。新技术经常赢得局部战役，但是赢得整个战争运气还是最重要的因素。

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