粉状蛋白抗体再遭重创

【新闻事件】：今天罗氏旗下基因泰克与合作者AC Immune宣布将终止粉状蛋白抗体crenezumab的两个三期临床CREAD 1、CREAD 2，因为独立监察委员会对这个针对早期AD人群试验的中期分析显示该试验成功可能性很小。但这个药物在哥伦比亚高危人群进行的一个AD预防试验还会继续，另一个针对可溶性粉状蛋白的抗体gantenerumab的两个三期临床（GRADUATE1、GRADUATE2）也还会继续。受此消息影响，不仅AC Immune股票下滑66%，另一家开发粉状蛋白抗体的百键也下滑2%。

【药源解析】：AD是现在最大的未满足医疗需求之一。随着人口的老龄化，这个疾病带来的社会、经济负担会继续加重。目前为止没有药物能逆转、甚至缓解AD恶化速度，已有药物只能改善症状。人体基因学研究显示粉状蛋白前体蛋白（APP）变异与粉状蛋白合成有关，增加粉状蛋白合成的变异人群AD风险更大、降低其合成的人群AD风险更小。粉状蛋白也是AD患者最核心的病理特征，因此自80年代其粉状蛋白就是AD药物开发的核心。

遗憾的是过去10年所有抑制粉状蛋白合成、清除不同形式粉状蛋白的药物在晚期临床无一例外以失败告终，但厂家总能找到一些原因或借口。早期的粉状蛋白药物开发犯了一些低级错误，如有些试验入选患者是AD以外的失智类型、粉状蛋白本来不高，这两个试验则筛选了CSF的粉状蛋白水平。但是有一些解释是缺乏足够科学依据的，如介入时间太晚、清除了错误粉状蛋白形式（粉状蛋白有不同大小、也分可溶和沉淀）等。这些假说通常是根据阴性数据、即失败的试验缺少这些特征，并没有可靠阳性数据支持。后来Solanezumab纠正了这些当时认为的设计缺陷仍然失败、阻断APP水解生成粉状蛋白的BACE抑制剂verubecestat的三期临床因无效提前终止、说明粉状蛋白药物成功可能性已经低到理性投资者需要止步的程度。

但是AD毕竟是现在最大的市场机会，APP基因学数据也是个巨大的诱惑，所以总有厂家抱有一线希望。2015年百健的aducanumab在一个一期临床显示一定疗效，几个月内市值增长370亿美元，到现在还是百键市值的主要支撑。那个临床试验尽管分组不够均匀，量效关系欠佳、并观测到较为严重的ARIA副作用，但还是重新唤起人们对这个机理的希望。罗氏可能正是受到这个数据鼓舞启动了在二期临床已经失败的ganetenerumab和crenezumab的三期临床，当然亚组分析也起到了煽风点火的不良作用。去年百键与卫材的另一个粉状蛋白抗体BAN2401在二期临床击败安慰剂，但后来发现分组严重不均、疗效可能是APOE4患者在高剂量组太少带来的假象。这些警告并没有令支持者退缩，今天百键只下滑2%也说明投资者仍然认为罗氏的失败与百键无关。

粉状蛋白如同中东冲突，谁都觉得有解决办法、但哪个办法都行不通。缺少其它靠谱假说也是业界对粉状蛋白难舍难分的原因之一，但是如Deming所言survival isn’t mandatory，粉状蛋白比其它假说数据更多不等于这个黑洞不会把你家底耗光。亚组分析在粉状蛋白药物开发过程中起到推波助澜的副作用，规律总是可以找出一些、但没有经过交叉验证的规律非常不可靠。目前为止已有三个粉状蛋白抗体在三期失败，几个BACE、gama-分泌酶抑制剂还显示不如安慰剂。Crenezumab因为炎症副作用较轻可以使用较高剂量、也显示可以清除粉状蛋白沉淀，但仍然无法改善认知。AD领域需要新思路、新方向，继续围攻粉状蛋白对患者和投资者都有失责之嫌。

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