另类NPC药物三期临床错过终点，亚组分析谋求上市

【新闻事件】：今天丹麦生物技术公司Orphazyme的C型Niemann-Pick氏症（NPC）药物arimoclomol在一个二/三期临床错过一级终点。这个试验招募50位2-18岁NPC患者，在标准疗法背景上分别使用arimoclomol和安慰剂，一级终点是一个叫做NPC-CSS的五组份评分指标和一个叫做CGI-I的患者自我评估指标。用药组NPC-CSS改善74%，但未能达到统计显著。但亚组分析显示4岁以上患者有统计区分，以miglustat作为标准疗法的患者也达到统计显著。CGI-I两组无差异，但厂家认为是安慰剂组表现失常造成。Orphazyme宣布将与药监部门沟通讨论这个产品的上市问题。

【药源解析】：NPC是溶酶体储存疾病的一种，因为NPC1或NPC2基因变异导致鞘磷脂无法及时从细胞内转移造成蓄积、进而引起组织损伤。这是个超级罕见病，发病率为15万分之一。现在尚无改变疾病进程药物，标准疗法只能缓解症状。溶酶体蓄积是一类罕见病的组合，包括正在开发基因编辑疗法的Hunter氏症、前年上市的酶替换药物Brineura治疗的巴登氏病等50几个罕见病。

Arimoclomol最早是匈牙利科学家发现，开始作为糖尿病药物开发。后来发现在ALS小鼠模型增加运动神经元、延长寿命，被美国生物技术公司CytRx收购。ALS临床失败后在2011年被卖到Orphazyme。Arimoclomol的工作机理是延长热休克因子HSF1（一转录因子）半衰期，从而增加热休克蛋白（HSP）表达、加强HSP通路活性。HSP负责细胞内蛋白的检修工作，对错误折叠的蛋白重新折叠、或者与泛素系统合作将无法折叠的蛋白拉到溶酶体降解。抑制HSP、从而增加错误折叠蛋白是抗肿瘤药物的一个策略。

Arimoclomol分子结构比较另类，与Zafgen的糖尿病药物MetAP2抑制剂ZGN-1061有一比。这个分子有一个不常见的N-氧化吡啶基团，据我所知只有一个上市药物含这个基团。另外还有一个高度活泼的氯肟基团，这是除Arimoclomol外从来没有在临床试验药物中出现过的分子结构。从化学角度看很多人会担心这个基团的活泼性，这个试验尽管错过一级终点但没有严重安全问题是个不大不小的奇迹。一个原因可能是原药被快速代谢而活性药物比较安全，但以前报道的Arimoclomol稳定性不错（人体半衰期3-4小时），氯肟显然并没有很快被代谢掉。

Orphazyme的亚组分析和安慰剂超水平发挥理论没有太大说服力。这如同FDA让你画一个兔子，结果你画了只鸭子，然后你跟FDA说你要是横着看还是挺像兔子的。FDA一般不会接受这种解释，倒着看还像潜水艇呢。试验前就说好的亚组分析比看到图再说从哪个角度看说服力更强，但是你一个50人的试验准备用11个角度去看（这个试验有11个不同终点）有点投机性质。即使药物无效11个终点至少有一个因随机分布高于噪音的可能性显然高于只设一个终点。当然很多这样超级罕见病药物根本就没有对照试验数据，所以这个产品还是有一定上市可能的。

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