弯道超车、弯道抛锚：双功能药物的大年初一

【新闻事件】：今天吉利德宣布将终止BCMA CAR-T药物Kite585的开发，8.2亿开发相关投入打了水漂。葛兰素则宣布将以首付3.42亿美元、总值可达42亿美元获得了德国默克公司所谓的Y-trap双功能抗体M7824的合作开发权，准备在肿瘤领域卷土重来。今天罗氏旗下基因泰克也以首付1.2亿美元、总值5.4亿美元获得Xencor的IL15/IL15Ra-Fc融合蛋白Xmab24306的合作开发权。

【药源解析】：这三个产品都可算广义的双功能药物。CAR-T通过与肿瘤特异抗原结合将杀伤性T细胞带入肿瘤微环境。Y-trap是PD-L1抗体与TGFbR2的融合蛋白，既阻断PD-1通路、也中和肿瘤微环境中的TGFb。IL15与IL2共享beta、gama受体，与IL2功能很接近。IL15与IL15 alpha受体融合后形成分子内络合物、阻断IL15与这个受体的结合、降低副作用，而附加的Fc则延长半衰期。

Kite585根据名字可以看出本是Kite开发，前年Kite被吉利德以120亿收购后这个产品也被整编到吉利德产品线。Kite是CAR-T的先驱，上市了全球第二款CAR-T药物Yescarta，但即使这样的行业领袖也难免弯道抛锚的厄运。基于BCMA的CAR-T是现在竞争最为激烈的新药领域之一，尽管市场总量不大但已有至少10个进入临床的在研产品、其中蓝鸟的BB2121最为领先。Kite585还在临床前研究阶段，据吉利德说目前数据未能显示同类最佳前景、因此放弃。BB2121已经有接近100%的应答率，超过这个疗效成为同类最佳确实有难度。

M7824是德国默克产品线中最重要产品，他们与辉瑞合作开发的PD-L1抗体Bavencio在晚期临床胜少负多、在PD-1竞争中落后较多。葛兰素2014年退出肿瘤药物但马上后悔，2015年开始重新进入IO和表观遗传。去年把原基因泰克医学总监挖来作为研发总监，确立了精准疗法和免疫疗法的战略方向。去年年底以50亿美元收购Tesaro不仅获得已经上市的PARPi、也获得几个在研IO药物，为组合疗法打下基础。M7824是Bavencio与TGFbR2的融合蛋白，同时阻断两条免疫抑制通路。TGFb是一个功能和表达都十分广泛的信号分子，在肿瘤微环境中促进抑制性T细胞（Treg）的增殖，TGFbR2可以中和TGFb、削弱Treg功能。另外Bavencio是唯一有ADCC效应的PD-1药物，而中和TGFb也可以增强NK细胞介导的ADCC效应。M7824一期临床应答率很高，现在在肺癌二期临床与Keytruda做头对头的比较。这是风险很大的临床，因为K药已经是几十年一遇的神药。头对头击败K药谈何容易，但不是弯道超车就是弯道抛锚。险招也是不得已而为之，这是落后的代价。

IL15与IL2共享两个受体，但与IL2药物比落后较多，毒性较大是个重要原因。IL15的beta、gama受体在杀死性CD8相对表达较多，而IL15与IL15 alpha受体融合则阻断了IL15与细胞表面这个受体的结合、降低了毒性。这个设计在IL2和其它细胞因子药物中也用过，严格说不能算是双特异抗体。但因为是通过他们双特异Fc平台产生所以也被划到双特异抗体类别。最近几年细胞因子在IO中比较活跃，IL2、IL10、IL15的不同衍生物都被大药厂以高价收购或参与开发。

IO的工作机理是让疲倦T细胞重振雄风，但这个领域自己最近有点疲惫。PD-1之后的新IO靶点表现欠佳，投资者不如前两年热情高涨。今天葛兰素、罗氏两大巨头斥重金参与对这个领域是个好事。双功能药物现在也是一个重要研究方向，从双特异抗体到小分子的PROTAC都被寄予厚望。理论上两个臭皮匠虽然不一定胜过诸葛亮，但应该比一个臭皮匠要好。不过实践中大量双功能药物并无足够治疗窗口、仍然需要大量的排查筛选工作。

祝大家春节快乐！

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