青出于蓝：超级赫赛汀击败前辈

【新闻事件】：今天MacroGenics宣布其改良赫赛汀、HER2抗体margetuximab在HER2阳性晚期乳腺癌作为三线、四线药物比赫赛汀本身显著延长PFS、降低24%进展风险。本试验招募的85%患者有CD16A (FcγRIIIa) 158F 变异，在这个亚组margetuximab比赫赛汀降低32%进展风险。这个试验的另一个终点OS因死亡事件不够而无法分析，但MGNX说仅凭PFS即可申请上市、适用人群也不仅限于CD16A 158F变异患者。受此消息影响MGNX股票暴涨130%。

【药源解析】：这是一个me-better （或者叫bio-better）的成功例子，出乎很多投资者意外，所以才有130%的暴涨。赫赛汀是最早上市的抗体药物之一，颠覆了HER2阳性乳腺癌患者的治疗、也成为史上最大药物之一。这样来之不易的靶点自然成为bio-better的主要目标，其中以罗氏自己的赫赛汀ADC药物Kadcyla最为有名。Kadcyla虽然在三期击败Tykerb，但并没有在头对头三期临床试验中击败赫赛汀，所以margetuximab应该是第一个赫赛汀的bio-better药物。罗氏的另一个HER2药物、HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta在头对头试验中击败过赫赛汀。

Margetuximab是Fc部分优化过的赫赛汀，与抗原结合的可变区与赫赛汀一样。改造后的Fc与NK细胞各种亚型的CD16A结合更强、而与抑制性CD16B受体结合更弱，所以强化ADCC效应。这个试验招募的都是使用赫赛汀和Perjeta后进展的患者，多数患者也曾使用过Kadcyla，所以今天这个试验能在PFS击败赫赛汀出乎很多人意外。考虑到Kadcyla已经是超级赫赛汀，因为这个药物随身携带一个剧毒药物emtansine。理论上所有表达HER2的肿瘤如果能顶住Kadcyla应该百毒不侵了，但今天的试验证明Kadcyla耐药后对NK细胞的攻击还敏感。

发现赫赛汀时的动物模型基本都是免疫功能受损的裸鼠模型，这类模型主要评价药物阻断HER2信号通路后对肿瘤的影响、不适合评价ADCC效应。赫赛汀在裸鼠模型中的疗效并十分突出、尤其是在设计比较严格的小鼠实验中。有人统计发表的赫赛汀小鼠疗效有越来越轻微的趋势，说明早期的动物疗效不一定可靠。罗氏（当时还是基因泰克）早期对这个药物开发不冷不热，是在UCLA的Slamon教授大力推动才开始临床。当然赫赛汀在临床试验中疗效惊人，后来动物实验发现ADCC效应是疗效的重要部分。但ADCC效应在晚期肿瘤比较弱，可能与CD16A表达下降和变异有关。这个Margetuximab的设计理念是解决赫赛汀Fc区与CD16的结合问题。

这个产品虽然是个少见的bio-better但目前预测销售并不高（2024年2.7亿美元）。这个试验还有一个关键终点即OS尚无结果，如果没有改善OS这个产品即使上市也难以获得支付部门认同。另外CD16A 158F变异收益有多大有待更详细数据的公开，如果没有受益、甚至不如赫赛汀也会损失一部分市场。虽然应对耐药是肿瘤药物开发的一个主要领域、如EGFRi已有三代药物上市，但MGNX敢在对高杀伤力HER2药物耐受人群继续试验新型HER2药物令人敬佩，也令很多做空投资者损失惨重。

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