胰岛素登胃计划

【新闻事件】：今天的《科学》杂志发表了一篇MIT和哈佛科学家的一项口服胰岛素工作，这个工作用了一个复杂的给药器械令口服胰岛素在动物达到皮下注射的生物利用度。当然这并非严格意义上的口服胰岛素，因为给药装置到了胃之后需要把胰岛素注射到胃壁。这个所谓的SOMA装置用一个不锈钢控制载药胶囊的空间位置，胶囊到胃部会在这个不锈钢的重力控制下在胃底部停留足够时间、并以同样方向面对胃底壁。模拟和体外实验证明胶囊在30-135度角间都可以快速调整成注射模式，85%的角度可以在100毫秒内完成方向调整。胰岛素通过一个微型针给药，动力来自一个不锈钢弹簧，由一个可被溶解的果糖物质控制。这个仿生设计是从豹龟翻身得到灵感，临床前在猪显示100%可以控制胶囊方向，胰岛素和血糖数据都和皮下给药相似、也没有显示对胃壁造成损伤。但这个装置只能空腹使用，作者设计了新一代产品可以防止食物堵塞针管、但现在只有体外数据。这个产品有望三年内开始临床。

【药源解析】：2014年Langer就开发了第一代口服微针胃部注射的胰岛素给药装置，今天这个SOMA更复杂、更精巧。胰岛素给药的精确性非常重要，这个附加的控制机制降低了个体差异和胃排空差异。胃壁因为较厚比较皮实，扎一针后恢复容易。这个装置还可以植入皮下作为缓释给药装置，动物实验30个小时内基本以零级动力学释放API。SOMA显然不限于胰岛素的口服，也可以用于其它生物药物如抗体、RNA、DNA药物的递送。不过虽然这个装置单位体积载药量比其它口服胰岛素高近百倍，但每针0.5毫克的载药量还只能用于活性很高的药物如GLP激动剂。

胰岛素是制药史上最重要的药物之一，但需要终生每天注射是个沉重负担。非注射胰岛素从第一天起就是制药界想要解决的问题，但近百年来进展有限。10年前吸入式胰岛素曾是一个热门方向，但辉瑞率先上市的Exubera虽然预测峰值销售能到30亿但第一年只卖了1200万、黯然退市。当时认为是吸入装置过于笨拙造成，但后来Mannkind上市的Afrezza虽然装置精巧但也市场吸收十分缓慢。一个主要问题是肺安全问题，也有药物吸收稳定性问题，因为胰岛素治疗窗口很有限。另外胰岛素注射只是一个方面，测血糖还是需要用针、并不能完全避免皮肉之痛。现在的胰岛素针头已经侵入性很低，胰岛素泵更是方便，也挤压了吸入胰岛素的空间。真正的口服胰岛素也有人在不断探索，其中以色列的Oramed比较领先。

多数药物专利过期后会被仿制药或更好新机理药物取代，但西方主要市场胰岛素自1922年上市以来近百年没有真正仿制药、更没有其它机理代替产品。一个主要原因是胰岛素改良步伐与专利寿命基本同步。这个研究资助单位之一是胰岛素老牌厂家诺和诺德，前年诺和诺德曾宣布停止对胰岛素的微小改进、而集精力开发新机理糖尿病药物，看来他们认为这个装置并不算是微量创新。当然他们确实也有其它机理产品，尤其是GLP激动剂索马鲁肽皮下长效和口服两个剂型正在成为减肥和糖尿病市场新一代巨无霸。胰岛素在糖尿病、尤其一型糖尿病治疗中不可替代、目前也尚无口服小分子药物能挑战胰岛素，口服胰岛素仍是一个巨大市场需求。

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