天然产物长相怪异背后的危机

【新闻事件】：今天著名博主Derek Lowe报道了几个最近发表的天然产物，包括一个含十元碳环的稠环populosone、4-位氯代核糖衍生物Dragocin B、多环蕃类天产Pusilatin B、和环多聚恶唑Telomestatin。这些化合物结构在化学家（包括本人在内）看来都很怪异，那么自然界存在这些化合物有何深意呢？这对新药发现又有什么启示呢？

【药源解析】：天然产物从字面看指在自然界中存在的化合物，但业界更严格的定义是指自然界存在、但对宿主没有明显生物功能的所谓次级代谢产物。这区别于宿主生存必须的初级代谢产物，如胆固醇、cAMP等。天然产物作为一个群体的明显特征是结构复杂性和多样性，一个对新药发现十分重要的隐含特征是它们在演化过程中积累的与生物受体结合的丰富经验。

关于天然产物的起源有多个假说。一个最直接的假说是这些物质来自生产生命必须物质酶系统的随机变异，比如氧化脂肪的酶变异后也氧化其它底物、产生一些副产品。第二个假说是这是生物体清除多余或有毒物质的一个机制，类似p450对外来物质的处理。第三个假说是这些物质虽然现在没有功能，但保持这样一个复杂多样的体内化合物库可以预防突发事件、如果新的选择压力出现宿主应变速度更快。第四个假说是生产这些次级代谢产物酶的存在对于初级代谢产物的正常生产很重要，天然产物可能没用、但生产这些天产的酶很有用。第五个是这些天产虽然现在没用了、但曾经是该物种生存的重要物质。

但这些假说都难以解释为什么天然产物如此复杂和多样，这要求生物体消耗大量DNA内存和能源去维持这个系统，如果没有直接作用在演化过程中应该已经被淘汰了。所以现在主流的假说认为这些天然产物或者是防御系统的一部分、或者吸引对物种繁殖有利的其它物种，这与不能动的植物中天然产物种类更多这个观察一致，也说明天然的就安全是个天大的误解。天然产物多数是为了让你吃了第一次就没有第二次，而不是帮你降血糖。初级代谢产物类似人类社会的吃穿住行，是生存的基本需要。次级代谢产物相当于艺术、科学、和手机，是社会有了过剩资源后增加的更高层活动。Mona Lisa不是炒饭次数多了恰巧出现的图像，也不是为全球变暖做准备，而是为了满足当下的生活需要。

很多蛋白的结构和功能在物种演化过程中是高度保守的，即很多蛋白在很多物种中都存在。即使高等生物后来逐渐有了新结构和功能蛋白，很多时候也是直接利用已经存在的蛋白模块重组、而不是从头设计新的蛋白域。天然产物如果确实能抵御外敌、或吸引朋友那必定要与至少一个生物受体结合，而这个受体很可能或者在人体有同源蛋白、或者其中一个蛋白域与人体某个蛋白片段类似。天然产物作为一个群体可能覆盖了成千上万不同物种的生物受体，这意味着这个群体中大概率存在与人体很多蛋白有一定结合力的化合物。所以天然产物是比随机化合物更可能成为药物的化合物库，可以认为是被与人类蛋白高度相关生物系统经亿万年筛选淘汰后剩下的精英化合物。

化学家觉得这些精英化合物看着怪异是一个不祥之兆，这说明我们目前还局限在一个非常狭小的化学空间中、大部分成药空间我们并不熟悉。天然产物在塑造已知化学空间起到过决定性作用，因为有机合成的大部分工作是围绕着天然产物的结构鉴定和全合成、多数人工合成的新化合物都与天然产物有或多或少的关联。尽管如此，因为合成技术限制和缺少生物学指引，多数天然产物骨架没有被系统开发。拓展成药空间是现在业界的一个重要任务，前几天我们刚刚介绍了NIH的ASPIRE计划。DOS和类天然产物化合物库也是一个很好的思路，遗憾的是前进方向仍然模糊。现在多数化合物库的建立都使用最可靠的化学反应、而不是为了有效扩展成药空间。这不能拉近我们与多数天然产物的距离，明年我们看到新分离的天产还会感到陌生。所谓的化学登月计划如果得到足够支持可能会改变现状，这个计划准备用20年时间合成75%的所有天然产物，但从哪找到需要的10亿美元现在还是个问号。

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