新基二度递交ozanimod上市申请

【新闻事件】：今天新基向FDA提交了其多发性硬化病药物、S1P受体拮抗剂ozanimod的上市申请。这个产品去年三月第一次提交NDA被FDA给与拒绝提交（refusal to file， RTF）处理，令其股票当天下滑9%。新基当时计划今年第一季度前补齐数据添酒回灯重开宴，今天提交NDA比预期提前几天。当然过去13个月发生不少事情，尤其是施贵宝提出740亿收购新基令这个产品的成功更加关键。不仅这是BMS收购新基的重要理由之一，也是新基获得每股9美元CVR的必要条件之一，所以对双方都很重要。今天BMS和新基都有小幅上扬。

【药源解析】：Ozanimod是S1P受体拮抗剂，选择性阻断S1P1、S1P5两个亚型活性。这个药物原来是由Receptos开发，2015年被新基以72亿美元收购。在一个叫做SUNBEAM的三期临床试验中比百健的beta干扰素（商品名Avonex）显著降低多发性硬化症患者的复发频率、减少新病灶的出现。在第二个三期临床试验虽然比标准疗法显著降低复发率，但没有减缓疾病恶化速度。这个数据按理说上市有一定把握，但去年NDA被直接打回。FDA说该NDA申请的临床前和临床药理部分存在空白，无法支持FDA的全面受理。这种事情对于新基这样的大企业来说很少见，令投资者对新基执行力提出质疑。

后来公布的数据显示原来Ozanimod在临床试验中发现一个代谢产物（代号CC112273）。这个代谢产物在临床前动物中不显著，但在人体是整个药物AUC的90%，所有三期临床疗效可能主要来自这个代谢产物。按理说只要药物安全有效到底谁起的作用并不重要，但是因为人体安全性试验太长、太昂贵，所以临床前动物的长期毒性实验数据也是NDA的重要部分。去年发现这个问题后新基并没有计划补充一个CC112273动物长毒实验，因为这将需要很长时间完成。新基采取了所谓的bridging策略，即证明Ozanimod当年的动物长毒实验中CC112273已经有足够的暴露。但是这个代谢产物在动物中并不多，这也是新基没有更早发现这个东西的原因之一，所以这个策略能被FDA接受存在不确定性。

CC112273的另一个问题是超长半衰期，在人体长达10-13天、远高于Ozanimod的19小时。半衰期短不是好事、但太长也有问题，主要是如果出现副作用清除速度太慢。S1P受体拮抗剂因为抑制淋巴细胞增生所以可能造成部分患者淋巴细胞过度下降，Ozanimod因为比诺华首创药物Fingolimod半衰期（6-9天）短所以停药后淋巴细胞再生更快本是个卖点。但现在看活性可能来自CC112273，这令逆转副作用成为一个累赘。Fingolimod停药后需1-2个月淋巴细胞才能恢复正常，CC112273显然需要更长时间。另外CC112273的选择性虽然说与Ozanimod一致，但新基似乎只公布了在S1P受体家族的数据，广谱选择性是否足够类似不好说。最近又有投资者指出Ozanimod还可能侵犯诺华某些专利，但这似乎不是太大问题。

这么重要产品出现这样严重失误说明新基的开发团队存在盲点。这个事件发生后新基和Receptos曾公开相互推卸责任，这令新基的执行力更加受到质疑、毕竟现在你是司机。幸好同样面临产品线压力的施贵宝年初宣布将以740亿收购新基，才令其股票有所反弹。但施贵宝诸多大股东公开反对这门亲事，新基在几个主要收购产品开发执行力不足是理由之一。施贵宝股东4月12日将投票决定是否收购新基，按时提交这个关键产品的NDA对两周以后的投票会有一定积极影响。当然这个NDA即使被受理也面临专家组和FDA的拷问，上面提到的这些问题多少能被接受不好说。新药开发战略战术都很重要，但最后要成功还必须要有足够的执行力。空门都打飞谁设计阵型都是瞎耽误工夫。

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