乳腺癌组织单细胞普查

【新闻事件】：这一期的《细胞》杂志发表一篇瑞士科学家对乳腺癌组织进行大规模单细胞表面蛋白分析的文章*。作者采集了144个乳腺癌组织样品和50个正常组织样品，分别做成单细胞悬液后用几种金属的9种同位素络合物对每个组织的所有单细胞进行条形码标记。这些标记后细胞混起来在同一条件下用73种识别细胞表面标记的抗体进行免疫染色，然后利用质谱流式细胞分析这2600万个单细胞表面这73种标记的表达水平、从而窥视肿瘤组织的生态环境。这73个抗体主要检测肿瘤标记和免疫系统标记，不仅区分不同类型细胞也策略肿瘤细胞的异常性和免疫细胞的活跃状态。作者发现肿瘤组织的细胞高度多样化和异常化、几乎所有重要标记都呈梯度分布，但与正常组织比较恶性程度较高肿瘤组织的PD-L1表达TAM和衰竭T细胞比例更高、显示免疫耐受环境。另一个主要发现是虽然肿瘤组织高度多样化但经常有一个主导表型，估计是生长优势最大的表型。

【药源解析】：细胞是个非常微小的容器，体积在皮升水平。单个细胞表面蛋白数量十分有限、在毫威威（femto）摩尔水平。即使科学家也难以直观想象这是多么微小的数量。大家都知道光速是极限速度，光在1毫威威秒只能走0.3微米、相当于头发直径的1/100。单细胞基因测序因为可以通过PCR放大相对容易，但蛋白水平分析只能直接测量、所以技术难度很大。单细胞基因测序分析的组织和细胞样本有限，但这个分析涉及近200个组织样品、2600万单个细胞。这样大规模单细胞蛋白分析得力于细胞标记和质谱流式细胞分析技术。这个研究相当于一次大型人口普查、肿瘤微环境中的每个细胞都要如实回答73个问题，让我们对肿瘤的生态环境有了个初步了解。

这个研究的发现与以前基因、RNA测序的发现类似，肿瘤细胞各不相同、肿瘤组织的免疫细胞也高度多样化。肿瘤组织如同没有班主任的高中课堂（或者班主任真管不了了），每个学生都不同程度地干点私活、负责纪律的学生干部也都筋疲力尽，这与老师在时大家都认真读书的状态完全不同。这个工作发现乳腺癌组织经常有一个主导肿瘤细胞表型，如同每个班级都有一个老师不在时最活跃同学。正常组织是个高度有序的生命结构，显然失去部分秩序仍然可以满足其组成个体（细胞）的生存与增长、甚至可以更快增长。只是这个组织在维持宿主生存的功能开始下降，如果转移到其它组织会引起更多功能丧失、直到宿主死亡。

那么如何让这个混乱的课堂恢复秩序呢？把所有表现异常的同学开除显然不是上策，抗癌药过去的主要策略是把聊天最起劲的学生请出课堂，但可以想象很快就会有另一个活宝现身和大家逗闷子、出现耐药。最近的免疫疗法相当于加强了学生干部的监督作用，是个明显的进步、毒副作用改善很多。最佳办法是让老师赶紧回来，但据我所知目前肿瘤治疗药物中没有这样的机制。文献不断有零星报道晚期肿瘤自身恢复的个案，也有研究显示肿瘤细胞植入某些特定组织环境如胚胎会失去肿瘤特征、改邪归正，说明班主任老师可能还没退休、只是没有有效的机制找到这个人。遗憾的是制药业因为药物发现程序（令细胞死亡的细胞毒更容易在开发早期观测和优化）的原因对这个策略关注不够。即使这个老师找不到、如果只有这个班级乱套还不至于让整个学校关门，肿瘤如果不转移多数情况患者不会死亡。但抑制肿瘤转移的药物开发也比较复杂，似乎现在也没有只抑制转移的药物。

*原文：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419302673

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