NGF抗体安全窗口缩水，止痛药领头羊前景堪忧

【新闻事件】：今天辉瑞和礼来公布了其NGF抗体tanezumab的一个三期临床结果，这个试验主要目的是考察tanezumab与NSAID比较在中重度骨关节炎患者的长期（80周）安全性和16周疗效。5毫克组达到三个疗效终点的两个，即止痛和关节功能，第三个终点即患者自我评价没有达到。2.5毫克组错过所有三个终点。安全终点是由快速恶化骨关节炎（RPOA）、骨折、骨坏死组成的复合终点，80周发生率分别为7.1%（5毫克）、3.8%（2.5毫克）、和1.5%（NSAID），三组RPOA发生率分别为6.3%、3.2%、和1.2%。平庸疗效加上较高不良反应率令分析家看衰这个产品。著名分析师Anderson说已经可以宣布tanezumab死亡了，即使FDA批准上市也难以有重磅销售。

【药源解析】：疼痛是影响人们生活质量和致残的主要疾病，是最大未满足医疗需求之一。虽然阿片类止痛药效果很好，但其成瘾性和大规模使用带来的滥用是个严重社会问题，美国阿片止痛药滥用已经到了影响人均寿命的程度。遗憾的是疼痛也是动物感知环境风险的重要机制，所以高选择性止痛药物发现难度极大。NGF抗体是少有的疗效能和吗啡类药物媲美但无成瘾风险的止痛药，是现在新型止痛药的领头羊。10年前在早期临床试验显示惊人疗效后引起制药业的高度关注，市场总值当时估计为百亿美元以上，很多大药厂都有过这个项目。

Tanezumab是首创NGF药物，最早由 Rinat开发、2011年被辉瑞收购。膝盖损伤副作用很早就观察到了，令FDA叫停了在OA上的临床试验。虽然几个企业先后终止了NGF项目，但业界总的来说低估了这个副作用的严重性、多少有点轻敌。当时一个乐观的解释是NGF抗体效果太好，所以病人失去痛感后过度运动、所以导致关节严重损伤。2012年FDA允许tanezumab重新开始临床开发，次年礼来以2亿美元首付、15.8亿里程金获得合作开发权。Tanezumab已经做过三个三期临床，虽然放弃了二期临床的10、20毫克的高剂量而使用2.5、5毫克的低剂量，但这几个短期三期临床比较一致地发生1-2%的RPOA。今天这个试验观测时间更长，显然RPOA发生率也随之显著增加。

从这几个方面看NGF都是一个理想的靶点。局部注射NGF在人体产生局部痛感、系统注射则产生全身痛感，罕见人体基因变异表明阻断NGF或其受体TRKA可以终止疼痛信号。NGF在成熟个体表达非常有限，只有个别类型细胞表达这个蛋白、对安全止痛也有利。NGF（神经生长因子）在发育过程中对神经元发育有重要作用，但在成熟人体中的功能相对模糊。很多炎症相关疾病中NGF水平上升，机理也不是很清楚。NGF的主要受体是TRKA和p75NTK，其中P75NTK与很多神经生长因子结合，功能繁杂。所以阻断NGF确实也存在很多不确定性。后来有证据显示NGF和骨骼代谢有关，阻断NGF可能干扰骨重建，但这已经是马后炮。

NGF这10年的大起大落折射新机理止痛药开发的挑战性，多年来止痛药是成功率最低的新药领域之一。另一个有人体基因学强力支持的靶点、Nav1.7离子通道阻断剂也经历了类似心路，多家企业放弃了这类项目。Trevena的阿片受体mu亚型偏爱性配体oliceridine也以失败收场。止痛不比抗癌，对安全性要求很高。虽然NGF疗效很早就确立、但安全窗口直到今天这个试验才算露出真面目，前几个三期1-2%的RPOA很多人认为还是可以忍受的。因为安全性限制所以使用剂量被挤压、导致疗效看起来很平庸，但当年高剂量tanezumab的疗效可是帅翻了天的。与10年前相比现在市场更需要非阿片类止痛药，遗憾的是现在剩下的希望之星已经很有限。制药业需要重整旗鼓应对这个挑战。

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