外泌体递送技术登陆纳斯达克

【新闻事件】：今天以外泌体递送为技术平台的Codiak Biosciences宣布将在美国纳斯达克上市（CDAK），计划募资8600万美元。CDAK 成立于2015年，目前已获得包括Flagship、Arch、Fidelity等著名风投的1.68亿美元支持，并于今年初与Jazz达成五个外泌体项目的合作协议、获得5600万美元首付。CDAK 目前最领先的产品是针对STING的exoSTING 和针对IL-12受体的exoIL-12，这两个免疫疗法将在明年进入临床。

【药源解析】：细胞外脂质体很早就知道，但外泌体是30年前发现的现象。细胞膜可以包装细胞内的蛋白然后扔出细胞，当时以为这只是一个细胞丢弃废弃蛋白的机理。后来发现这里面的玄机远不止垃圾处理，外泌体可以包装特定功能性蛋白、RNA、DNA、脂类等生物大分子，然后运输、进入到其它细胞并影响这些细胞功能。现在研究比较多的主要是免疫系统细胞通讯中的外泌体，如前几周报道的肿瘤细胞分泌的PD-L1可以通过外泌体到淋巴结抑制免疫应答。但很多其它细胞也可以分泌、接收外泌体，只是现在这个领域还在早期，哪些生物大分子在谁的命令下包装什么物质、运输到哪类细胞、完成什么任务都还在探索阶段。甚至外泌体和其它细胞外脂质体有何区别也没有准确定义，虽然有一些公认的表面标记。

但是外泌体有一些性质是已知的。外泌体的大小在30-200纳米之间，与人工合成的纳米制剂尺寸相当。因为外泌体是内源性物质、并经过演化优选所以没有免疫原性，这与人工合成纳米材料相比是个很大优势。CDAK称他们的免疫疗法在临床前模型没有看到其它递送系统的免疫毒性。当然这些外泌体几乎可以肯定还有更加精密的表面标记和内部结构，递送精准性和包装效率可能远优于合成材料，但是搞清楚这些结构和表面标记并非易事。CDAK号称可以设计改造天然外泌体，但是目前的知识十分有限，要分清楚哪些是送外卖的电动车、哪些是送机密文件的警车还需要更多研究。

去年Stott曾发文认为增加大分子药物过膜性是最可能产生颠覆性进展、改变制药业正在走向灭亡不归路的诺亚方舟式技术突破。虽然脂质体、GalNac在RNA药物递送、AAV在DNA药物递送等技术在某些特定疾病都显示足够效率和治疗窗口，但广泛适用的大分子药物过膜技术尚不存在。人工纳米制剂虽然投入巨大但30年来对大分子药物递送贡献并不突出。外泌体技术当然可能也会需要多年优化，但现在已有一些概念验证，如有人报道紫杉醇外泌体制剂的活性剂量比普通剂型低50倍、显示靶向递送潜力。除了CDAK其它一些生物技术公司也开始到这个领域探索，如英国的Evox和葡萄牙的Exogenus。

以前凭借临床前资产IPO很少见，虽然近年来这种IPO有所增加但也显示投资者对这个技术的期待。昨天提到的多肽技术虽然对很多非成药靶点的活性、选择性、稳定性都没有问题，但过膜性仍然是瓶颈。RNA药物、基因疗法虽然近年来突飞猛进但现有递送技术的安全性和适用范围还有待提高。如果外泌体能向目标细胞内递送不同类型大分子药物，那么可成药空间会有显著扩增、Stott预测的制药世界末日或许可能会因此延迟。

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