小分子继续挑战核酸药物，基因编辑进入复杂疾病

【新闻事件】：今天由心脏病大牛Sekar Kathiresan牵头的Verve Therapeutics在GV、ARCH等著名风投的5850万美元支持下挂牌成立。Verve的目标是利用CRISPR基因编辑技术人工制造具有心脏保护的罕见天然突变，利用这一高度专一技术治疗复杂多基因疾病。Verve与基因编辑公司Edias、Beam和谷歌支持的另一个高科技企业Verily将有紧密合作。今天单基因疾病SMA（脊髓性肌肉萎缩症）治疗有了新进展。罗氏的小分子药物risdiplam在一个叫做FIREFISH的二/三期临床中显示积极疗效，59%的一型SMA患者使用14.8个月该药物后评价运动机能的CHOP-INTEND分值改善17点、达到至少40。在另一个叫做SUNFISH的二/三期临床中，71%的二型、42%的三型SMA 患者改善至少3点一个叫做MFM32的运动技能评分指标。

【药源解析】：心脏病通常认为是个复杂多基因疾病，但是确实有个别基因变异具有很强的保护作用，包括PCSK9失活变异。但据Verve说APOC3和ANGPTL3变异保护性更强，这两种变异都增加运载甘油三脂脂蛋白的清除。他们的目标是利用基因编辑技术让先天没有这些变异的高危患者获得后天人工变异，据说已经找到7个可以用CRISPR编辑的基因。当然基因编辑还处在技术爬坡期，最早进入临床的Hunter氏症ZFN基因编辑疗法SB-913效果不佳。CRISPR虽然比ZFN简单但选择性却不一定有优势，去年几个研究显示这个技术的脱靶活性和选择致癌克隆等严重问题。

基因编辑并不是唯一能靶向这些蛋白的技术。PCSK9已有两个抗体上市，再生元的 ANGPTL3抗体evinacumab也已经显示早期临床疗效。Ionis的APOC3反译核酸药物Volanesorsen今天被欧盟批准，虽然去年被FDA拒绝。这些相对成熟的技术可控性更好、疗效副作用也理解更彻底。基因编辑虽然前景很好、和基因疗法类似可能一针永久性解决问题，但这个技术仍有不少障碍。脱靶活性是个重要担心，一旦错误基因被修改想再改回来就难了。体内基因编辑递送也是技术障碍，与之相关的是如果一针不能彻底治愈疾病，第二针时患者可能已经对基因载体产生免疫记忆无法继续治疗。早期基因疗法的持久性并没有预期的好。虽然患者可能再使用其它疗法，但半途而废基因疗法的高药价却难以被支付部门认同。

SMA（脊髓性肌肉萎缩症）是一种致死率极高的罕见遗传病，是婴儿头号杀手。SMA由于SMN1失活变异造成，但人体还有一个序列极其相近的SMN2基因。率先上市的ASO药物Spinraza就是SMN2的反译核酸，促进7号外显子编入mRNA中，产生功能类似SMN1的蛋白。诺华从Avexis收购的SMN基因疗法Zolgensma则是引入正常的SMN1基因，这个产品也有今年上市。Risdiplam是通过表型筛选得到的药物，现在公开的机理是调节SMN基因剪接。Spinraza是第一个重磅ASO药物、也是第一个SMA药物，但上市三年即将面临灭顶之灾。Zolgensma和Risdiplam目前看都疗效优于Spinraza，患者使用三个产品12个月独立坐立的比例分别为50%、41%、和8%。但Zolgensma理论上可以一针永逸、Risdiplam则是口服药物，而Spinraza需要脊髓注射。

基因编辑这样高度专一技术开始进入复杂常见大众疾病治疗，而小分子药物在罕见病领域也不断挑战RNA、基因疗法，昨天辉瑞小分子ATTR药物tafamidis刚刚被FDA批准上市。这些事件折射现在新药创新步伐在加快、各个板块相互渗透，令竞争更加残酷。PSCK9抗体因患者众多已经遭遇支付部门的强力抵制，Volanesorsen的上市更是满纸辛酸泪，现在它们又要面临基因编辑技术的挤压。三年之内SMA这个儿童第一杀手遭到三个不同技术围攻，这对患者无疑是个好事、但竞争厂家却难免有死伤。

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