空中楼阁工地为啥也热火朝天？

【新闻事件】：最近科罗拉多大学科学家发表一篇文章检验18个主要致病基因与重症抑郁的相关性。作者用大样本（62,138 到443,264 ）分析这18个基因多态性及与环境因素（如性侵、经济困难）组合与不同抑郁表型（如终生诊断与否、严重程度、发病频率）的相关性，结果发现这18个基因的任何一种多态形式都与抑郁没有显著关联。这个发现本身可能不算太大意外因为最新的大型GWAS研究显示对抑郁影响最大的基因也需要3万多人样本才能可靠找到，但找到这些所谓致病基因的平均样本只有345人、根本不可能发现真正信号。令有些业界人士真正惊讶的是这些噪音产生的假说居然吸引了很多科学家从不同方面做出很多原创研究。在1991-2016年间这18个基因共有至少1200篇文章发表、其中最有名的5-羟色胺转运蛋白SLC6A4有455篇文章发表。

【药源解析】：上周我们刚刚讨论一篇有关复杂疾病遗传的文章，多数复杂疾病虽然可以遗传（抑郁处于轻度遗传疾病）、但并非单基因遗传，而是几乎整个基因组（omnigenic）参与了表型的遗传。这个分析反映了复杂学科研究一个令人不安的现实，即虽然错误但有一定吸引力的假说可能启动一个庞大的研究机器，不同分支从不同方向证明这个假说的正确性或扩大这个假说的适用范围。如同建造一个没有地基的高楼，虽然最终会倒塌，但从设计、装潢、到最初几层的建造仍然可以吸引不同水平的各领域从业者认真工作很多年，并产生真正的研究结果。皇帝的新项目通常到三期临床才会遇到那个说真话的小孩，如果那个小孩碰巧那天上学没来还会令其它皇帝效仿开始me-too或其它相关机理项目，进一步浪费资源。

5-羟色胺失衡是抑郁的一个主要假说，5-羟色胺再吸收（SSRI）抑制剂的成功令这个假说更令人信服。但这类药物的疗效也一直有人质疑，原NEJM主编Marcia Angell十几年前写过一本叫做制药业真相的书质疑百忧解与安慰剂区分非常有限。尽管从人体基因学角度看5-羟色胺转运可能与抑郁关系不大，但这不等于SSRI就肯定无效。基因失活不诱发疾病不等于有了疾病降低基因功能无效，另外SSR也不一定是这些药物的唯一靶点。这些精神疾病药物疗效与安慰剂区分达到统计显著是比较肯定的，只是临床区分不一定太显著，但这通常认为是安慰剂效应太强所致。当然多年来也有人不断质疑抗抑郁药物临床研究选择性发表阳性数据，令整体效果看上去比实际效果更好。这虽然帮助了已有药物的市场吸收，但也误导了厂家继续投资不一定是最相关的通路、最后是赚是赔还真不好说。

制药业有过若干毁人不倦的假说，以CETP和粉状蛋白假说最为有名， PI3K虽然有了上市药物但对安全窗口的过度乐观解读也令制药界损失不少银子，现在的IO领域也有点泡沫迹象。这些假说通常验证困难、没有简单便宜的实验能迅速证伪，而一旦成功回报可能非常大。所有参与投入的人都希望假说是正确的，大家抱团取暖、相互掩耳盗铃。负面结果难以发表，假阳性结果缺少严格把关、即使暂时失败也总能找到继续投入的借口，令泡沫越吹越大。更多参与者不需要知道假说是对是错，CETP的晶体结构、粉状蛋白的中枢分布与假说正确与否无关。因为这些研究本身并没毛病、如同即使这个楼下个月会坍塌外部装潢也可以做成世界一流，所以空中楼阁的工地同样可以热火朝天。绝大多数新药项目以失败告终，尽早发现前景不佳项目、及时止损对于制药业的可持续发展至关重要。严格控制科研质量、防止选择性发表阳性数据最终会节约社会资源，令有限的资本投入到最高质项目上。

原文：https://ajp.psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/appi.ajp.2018.18070881?journalCode=ajp

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