技术高难、战术单调：双特异抗体进展

【新闻事件】：今天《自然药物发现》发表一篇双特异抗体研发状况的综述文章。这个已经有50年历史的技术现在有100多种双抗建造模式（即重链、轻链、Fc部分的组合、化学链接模式）、其中1/4已经用在商业产品开发中，并已经上市了两个药物、另有85个在研药物。但是多数在研药物都是T细胞参与双抗（bsTCE ,共44个）、其中绝大多数都是针对CD3和几个常见血液肿瘤抗原的双抗，利用其它免疫细胞如NK细胞、其它T细胞靶点如CD5、和实体瘤抗原的双抗都很少。bsTCE也几乎是唯一的所谓obligate 双抗（即有优于物理组合的协同效应），其它如同时靶向两个肿瘤抗原的EGFR/cMET双抗、和同时靶向检查点的PD-L1/CTLA4双抗都是组合双抗，与两个单抗的复方组合差别有限。肿瘤是双抗的主要战场、86%的在研药物用于肿瘤，其它领域包括抗病毒如HIV和组织再生的干细胞移植。已经上市的FVIII因子emicizumab是个个例，是个辅酶模拟双功能药物。目前优化方向包括只招募某些特殊的T细胞如T9V2细胞、使用IgG以外的免疫球蛋白如IgM、IgA、利用RNA/DNA在患者体内表达双抗等，但都是对单一战术的微小改进。

【药源解析】：双抗是个概念上很简单、但执行起来很困难的技术。因为需要平衡产率、纯化难度、半衰期、稳定性、免疫原性等成药性质与抗原结合这个核心性质的冲突，双抗建造有对称/不对称、含Fc/无Fc/改造Fc等不同选择，抗原结合部分的链接、Fc部分的结合也有多种方式。Fc对代谢稳定性和Fc介导功能很重要，但可能引起Fc介导的毒副作用、所以多数bsTCE无Fc或Fc经改造与FcgR的结合能力大大削弱。与CD3结合过强会影响药物分布，这样的bsTCE 可能被困在T细胞富集组织如脾脏、淋巴结而到不了靶点组织。抗原的生物学功能、与目标细胞膜的距离、细胞膜的移动性等细节也影响bsTCE与肿瘤细胞形成免疫突触的效率。bsTCE介导的免疫应答与天然存在的TCR介导免疫应答也有不同，早期的bsTCE诱发快速失控的免疫应答、但持久性很差。直到前几年Blincyto的成功才让这个技术重新热闹起来。

bsTCE与CAR-T的设计思路非常类似，都是利用生物体自身的杀伤系统，连使用的抗原都几乎一样。但由于bsTCE使用更方便、更可控所以对CAR-T是个威胁。ADC、免疫毒素也设计类似但使用的外源性杀伤武器，从这个角度看与bsTCE有所不同。虽然T细胞杀伤是生物体自身功能，但因为从空间上被bsTCE转移到目标组织所以可以算是新功能。从这个角度看bsTCE与现在小分子领域比较热门的PROTAC技术非常类似，只是PROTAC杀伤的是蛋白而不是整个细胞。当然PROTAC本身也是更广泛的所谓化学诱导相邻（CIP）现象的一个特殊例子，CIP还有其它工作方式如Warp Drive Bio的SMART技术和CAR-T的小分子刹车装置。

同时靶向EGFR/cMET或同时靶向HER2不同抗原结合位点的组合型双抗与传统的小分子多靶点药物十分相似。生物过程通常有补偿机制、只抑制一个节点不足以改变功能，这被肿瘤或其它疾病用来作为发病和耐药机制，所以同时靶向一个通路上的不同靶点是个古老的概念。也有例子表明只要轻微抑制某个靶点就可以令靶向另一个相关靶点的药物疗效大增，这种情况双功能药物会有一定优势。但小分子多靶点药物设计起来很难，如果两个靶点结构不同几乎需要两个不同配体的偶联物（如PROTAC）、这样的药物药代性质通常较差。另外双功能药物把两个配体剂量锁定在一个固定比例如1：1、1：2等，不如复方组合滴定剂量方便。除了选择性较差必须靶向多个靶点的药物（如GPCR配体、多激酶抑制剂等），理性设计的双功能药物成功例子有限，葛兰素的HER2/EGFR双抑制剂Tykerb是一个。当然更深层的原因是靶向一个靶点已经够令人头疼、同时靶向两个靶点疗效和安全性更难以预测和控制，遇到障碍更难搞清楚是谁的错。Third Rock的创始人之一Borisy在进入投资界前创立了专门开发复方的CombinatoRx，产品线从复方到单方最后改作仿制药。

双抗是个有前景的方向，但是现在的战术要更加多样。Obligate双抗要摆脱bsTCE的局限，而组合型双抗要以对生物过程更深入的理解作为基础、否则可能重蹈小分子多靶点药物的覆辙。幸运的是现在生物学技术也有了长足的进步，所以双抗技术可能是赶上好时候了。

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