FDA批准首款XPO1抑制剂

【新闻事件】：今天FDA通过加速审批通道批准了Karyopharm的XPO-1抑制剂XPOVIOTM（selinexor）与地塞米松联用用于四线以后难治复发多发性骨髓瘤（rrMM），患者需要至少对两个蛋白组抑制剂、两个免疫调节剂、一个CD38抗体耐药才能使用这个产品。因为今年年初专家组曾以8：5反对selinexor加速审批上市、要求完成正在进行的三期临床走正式审批通道。FDA内部专家也对这个药物毒性提出严厉质疑，所以今天FDA的决定出乎很多人意外。不仅如此，尽管selinexor毒性较大但这个批准没有黑框警告。该产品定价每月2.2万美元，rrMM峰值预测销售为7.75亿美元，预计下周即可进入市场。今天Karyopharm股票上扬36%，提前享受了节日烟花。

【药源解析】：FDA置内部、外部专家组意见而不顾，估计高层有人很希望批准这个产品。多发性骨髓瘤已有9个上市药物，但对多机理耐药的rrMM显然还是个未满足医疗需求。正在临床开发的BCMA CAR-T药物有望得到FDA的厚爱。今天这个批准主要根据一个叫做STORM的二期临床（2b）的第二部分数据，但据FDA称今天的批准也参考了正在进行的BOSTON三期临床的部分数据。在STORM试验中Selinexor与地塞米松复方在三线以后、至少对一个蛋白组抑制剂、一个IMiD、一个CD38药物耐药的难治人群产生25%应答率。当时FDA内部专家对25%的应答率不以为然，说历史数据显示地塞米松单方也有10-20%应答率，但KPTI反驳说这个历史数据来自病情较轻的患者。

Selinexor因此成了第一个上市的XPO-1（Expotin-1,也叫CRM-1）抑制剂。XPO-1是高尔基体的一部分，负责从细胞核向细胞质转运至少数百种蛋白质、包括大量肿瘤抑制蛋白，和调控性RNA、包括miRNA和snRNA。其过度表达在多数常见血液和实体肿瘤中存在，并与耐药和不良预后相关。抑制这个蛋白会防止抑癌蛋白/RNA从细胞核流失，但这样关键职能部门被干扰难免会影响正常功能、尤其是Selinexor这样不可逆抑制剂。STORM试验中有60%患者发生严重副反应，89%患者需要调整剂量、29%患者退出试验。在selinexor之前曾有一个活性更高的XPO-1抑制剂叫Leptomycin B、可以令XPO-1永久失活，因毒性太大已停止临床开发。

XPO-1是诸多抑癌基因的负调节机制之一,可能是关键抑癌基因如KRAS、p53、BRCA1等的唯一核转运蛋白。虽然最近针对G12C变异KRAS的药物在肺癌显示一定早期疗效，但其它Kras变异亚型和适应症还是巨大需求。有人曾用39760个RNAi对KRAS 变异细胞的 4,725 类生物过程干扰显示只有核转运系统有统计显著合成致死，所以这也可能是间接杀伤Kras变异肿瘤的一个机制。当然Selinexor进入实体瘤还有很长的路要走，即使在另一个血液肿瘤rrAML的临床试验中生存期也败给标准疗法。今天虽然KPTI涨了36%但市值也才5亿美元，是否能避免归零厄运还得看BOSTON试验能否成功。但这个批准至少为KPTI提供一些过桥现金流，也成为最接近打破Feuerstein-Ratain规则的企业（该规则说市值低于3亿美元的制药公司无法单独在美国上市抗癌药物）。

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