诺华、安进终止BACE抑制剂

【新闻事件】：昨天诺华、安进宣布将其终止BACE1抑制剂CNP520 (umibecestat)的两个二/三临床试验，中期分析显示该产品比安慰剂令患者恶化速度加快。这个药物本是诺华产品，2015年安进介入换取诺华出资参与CGRP拮抗剂Aimovig的开发。此前默沙东的同类药物verubecestat、强生的atabecestat也在中晚期临床令患者病情恶化，尽管显著降低了患者粉状蛋白水平。现在只有百健和卫材BACE抑制剂elenbecestat还将继续三期临床，尽管二者报以厚望的粉状蛋白抗体Aducanumab今年高调失败。BACE抑制剂失败估计没有太多人感到意外，但令粉状蛋白假说危机更加深重。

【药源解析】：BACE是一个蛋白水解酶，是水解粉状蛋白前体蛋白（APP）而合成粉状蛋白的第一步。APP有一些天然变异会令BACE水解更容易或更困难，导致粉状蛋白浓度比正常人更高或更低。这些变异又分别与阿尔茨海默症高、低风险相关，所以BACE成为一个小分子AD靶点。除了APP变异、粉状蛋白假说还有其它一些人体基因学数据支持，如APOE4携带者AD发病风险高、而APOE4可以增加BACE活性而增加粉状蛋白合成。另有一个下游蛋白水解酶PSEN1激活变异也会增加粉状蛋白合成，而有这个变异的人群50岁前就会得AD。对于AD这样复杂疾病有这样高质量基因学数据支持的假说几乎没有第二个，所以围攻粉状蛋白成了过去10年制药工业的一个主要投资方向。

遗憾的是现在推翻这个假说的证据已经强于这些基因学数据。不仅五个BACE抑制剂都全部失败，下游的gama蛋白酶抑制剂也有三个在临床试验中不敌安慰剂、还先不考虑这些药物的毒副作用如转氨酶升高。制剂清除粉状蛋白不同长度、不同聚集态的抗体也全军覆没，今年就有罗氏crenezumab和百健/卫材Aducanumab两个关键试验失败。此前礼来的Solanezumb顽强做了三个三期临床还是以失败告终。早期试验有诸多缺陷，如入组病人可能包括其它类型认知障碍、介入时间太晚等，但后来的这些二/三期临床都筛查粉状蛋白水平、介入时间也已经提前到无症状高危人群（即作为预防药物），但仍然如同对牛弹琴。

AD无疑是个高度复杂的疾病，粉状蛋白的病理作用可能同样复杂。人体基因学数据说有这些变异的人群发病风险不同不等于降低没有这些变异人群的粉状蛋白会有收益，变异人群的影响是自出生就存在的、而普通患者需要在老年发病时用药。另外APP有很多降解产物，除了常见的Abeta42还有很多其它不同长短的多肽、说不上哪个毒性更大。粉状蛋白虽然是AD的病理标志之一，但不等于是发病主要原因、甚至可能就不是原因。黑帮犯罪时面目狰狞不等于你药物令其微笑就能让他放下屠刀，只会让他成为一个笑面黑帮。

当然任何假说不可能完全证伪，调控粉状蛋白时间或空间上某个关键节点还可能有收益，这也是现在仍有企业开发这类药物的原因之一、但要花多少资源找到这个节点是个未知数。粉状蛋白假说在多个失败后没有受到应得的质疑也是一个原因，做皇帝新装的裁缝与想从皇帝新装牟利的投资者相互安慰、共同维持这个粉状蛋白泡沫。没有这些失败之前推广粉状蛋白假说无可非议、毕竟其它假说的支持数据要弱很多，但有个这么大量负面数据后还把粉状蛋白相关新机理发表在最顶级杂志上可能会鼓励假阳性发现、增加这个领域被误导的机会。

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