RNAi有望进入常见大众病

【新闻事件】：今天Medicines Company公布了其PCSK9 RNAi药物inclisiran一个关键三期临床的顶层数据分析结果，这个叫做ORION-11的三期临床招募1,617位有心血管风险(ASCVD)、最高剂量他汀无法有效控制LDL-C的高血脂患者，比较300毫克皮下注射inclisiran（除了第一二针相隔3个月外每6个月一针）。结果inclisiran达到所有一级二级终点（不同角度测量LDL-C下降的指标），观察17个月没有发现新的安全性问题，该试验详细数据将在下周的ESC年会上公布。今天MDCO股票上扬14%。

【药源解析】：PCSK9是理性发现新靶点最成功例子之一。人体基因组学同时有增活变异、双拷贝失活变异、单拷贝失活变异，这些基因组学数据已经预测PCSK9抑制剂高剂量无安全性问题、疗效有量效关系。所以当年的PCSK9竞争异常激烈，可能因为PD-1的横空出世才没有变得更激烈。赛诺菲使用了史上第一个优先评审券（PRV）反超安进，安进律师团则差点以专利侵权为由将赛诺菲红牌罚下。PCSK9抗体的开发也近乎完美，三个领先药物在高速完成的大大小小几十个临床几乎没有重要失败、后来只有辉瑞因为发现中和抗体退出。

但地利、人和未能抵御天时的不利，安进的Repatha、赛诺菲/再生元的Praluent虽然显示高强度LDL-C活性和一定心血管风险降低收益，但上市四年后去年两个产品的销售总和还不到10亿美元。主要原因是PCSK9的潜在患者太多，很多人预测PCSK9抗体将令医保破产。所以支付部门高度紧张，即使安进、赛诺菲都降价50%以上很多医生处方还是被保险公司拒绝。除了需要收获临床开发的高成本（CVOT试验都2万人左右）、定价较高的一个原因是PCSK9表达水平较高、所以抗体剂量较大。另外抗体需要每2-4周给药一次、也增加成本。这是两个RNAi可以解决的问题，RNAi因为催化量即可诱导mRNA降解所以剂量和给药频率都可以较低。在今年公布的ORION-3试验中患者用药210天后LDL-C比入组前基线下降51%，而且疗效与总给药次数无关。RNAi因为生产成本低于抗体生产所以可能进一步缓解价格压力，MDCO今天暗示这个产品可能定价低于抗体药物。

Inclisiran本来是Alnylam开发，2013年被MDCO收购，这可能是ALNY比较后悔的交易之一。当然回头看一切都很清楚，6年前RNAi还处于混沌阶段。很多大药厂纷纷退出这个年轻的领域，ALNY可能也需要集中火力保证先上市一个药物。现在Onpattro已经上市，RNAi成药已经没有悬念。递送技术也在高速进步。Onpattro需要静脉滴注，Inclisiran只需要患者自己皮下注射、令治疗高血脂这种常见大众病成为可能。但6年前这些进展不一定很清楚，另外RNAi比竟是个新治疗手段、长期安全性是个不知什么时候会引爆的定时炸弹。今天这个试验Inclisiran在1600人使用17个月无严重安全性问题是RNAi技术可行性一个关键的确证。

MDCO为开发Inclisiran孤注一掷，在HDL药物Apo-A1 Milano/磷酸酯组合MDCO-216失败后先后将止血/凝血产品、包括历尽千辛万苦上市的Cangrelor（波立维类似物）和抗生素业务变卖支持Inclisiran。今天这个试验令这个胆识得到一定程度回报，但螳螂捕蝉黄雀在后、即使Inclisiran上市也可能受到其它产品的挑战。ESPR的口服药物ETC1002也显示不凡降脂疗效，再生元的ANGPTL3抗体evinacumab同时降低LDL-C和TG，而今年刚成立的Verge已经开始准备用基因编辑技术干扰PCSK9。即使Inclisiran定价更低，要得到支付部门广泛认同还需要CVOT试验阳性数据的支持。现在招募15，000患者的ORION-4试验正在进行中，估计需要显示3年降低15%以上风险才可能有较大竞争优势。今天的试验结果说明RNAi技术已经进入成熟时期，但Inclisiran的商业前景仍有诸多变数。

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