IFN受体抗体系统性红斑狼疮三期临床成功

【新闻事件】：今天阿斯列康宣布其一型IFN受体抗体anifrolumab在一个关键三期临床达到一级终点，但具体数据需要等到以后的学术会议才能公布。这个名叫TULIP2的三期临床招募373位系统性红斑狼疮（SLE）患者，比较每四周静脉注射300毫克anifrolumab与安慰剂对一个叫做BICLA评分指数的改善。此前这个药物在一个叫做TULIP1的三期临床错过试验终点，TULIP1使用150、300毫克两个剂量的anifrolumab、评分指数是FDA更熟悉的SRI-4。

【药源解析】：SLE从名字可以看出是个系统性疾病，全身多种器官出现自身免疫反应。单个器官发生病变如风湿性关节炎已经很复杂，多器官病变就更加难以找出关键病理原因和药物介入节点。免疫应答从抗原产生到处理展现、到免疫系统做出各种打击反应的多个步骤都可能出现问题，也可能免疫系统只是在正常完成本职工作但机体确实出现严重问题。所以SLE可能是个高度异质性的疾病大杂烩、也可能某些关键功能出现严重错误引起全身反应。火柴、烟头、电火花都可能引起火灾，每种情况可以分别防范。但如果空气中存在30%乙醚那么火灾预防就变得非常困难。

据说过去60年只有一个SLE产品上市、而且效果一般，说明SLE机理非常复杂。上市药物不多并非因为制药工业没有兴趣，事实上因为免疫应答的多个通路的多个节点都可能有一定帮助、现在的治疗策略其实是五花八门，基本上有上市药物的自身免疫机理都有在SLE的临床。但这是一个和败血症类似机理模糊、新药成功率极低的领域。最近失败的重要产品包括UCB和百健的CD40L抗体DZP、Xencor的XmAb5871、 和赛诺菲/Ablynx的vobarilizumab。现在三期临床的主要产品包括已经上市药物如礼来的JAK抑制剂Olumiant和强生的IL23受体抗体Stelara。

据说60-80%的SLE患者一型IFN诱导基因表达偏高，anifrolumab因阻断IFN受体所以可以大范围抑制这些基因的表达。但这个药物在类似人群的TULIP1错过试验终点，AZN分析了该试验结果后在TULIP2设计做出若干重要改动。TULIP1用的临床终点SRI-4要求部分器官彻底改善，而今天这个TULIP2用的BICLA则要求所有器官有部分改善。SRI-4是葛兰素SLE药物Benlysta上市用的终点、所以比较容易被FDA接受。BICLA虽然欧洲认为可以作为上市标准但FDA对此并无明确说明。另外历史上FDA批准新机理药物上市一般要求两个三期的阳性结果，所以这个药物是否能在失败一个三期后凭借第二个三期的这个新终点上市还存疑。当然最近FDA这个标准有所放松、尤其是对于SLE这样多年没有新药上市的严重疾病，这是个有利因素。

前些年AZN从南郭先生Crestor、Nexium赚了大量不义之财，在一定程度上影响了他们研发的口味。但AZN最近几年研发上打通了任督二脉，晚期临床总体成功率非常高。虽然CEO前年传出跳槽谣言但最后并未成行，最近一系列晚期临床的成功令当年拒绝辉瑞1200亿收购夸下的370亿销售海口看来并非只是一个大馅饼。倒是从辉瑞收购的CTLA4抗体成为AZN的熊孩子，三天两头要和投资者解释。

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