药靶2035计划

【新闻事件】：最近BI、拜耳、多伦多大学的科学家在《今日药物发现》杂志发表一篇文章发起一个叫做“药靶2035”的众筹计划。去年7月若干制药界人士在柏林开会达成共识，现在已经可以号召工业界和学术界共同努力为多数人体蛋白找到高活性、高选择性的工具药物，即包括小分子也包括抗体。该计划分为两部分。2020-2025年为第一步，主要任务是搜集、备案已有工具药和建立一个工具化合物评价中心。第二步是在2035年前利用现在尚在开发阶段的新技术和评价设施为20122 个已知人体蛋白的大多数找到工具化合物。现在马上要开始的工作是号召业界人士行动起来。

【药源解析】：人类基因组计划基本搞清了人体有多少表达蛋白的基因，但这些基因的功能还有很多未知、尤其在疾病发生和治疗中的作用。现在常用技术如CRISPR编辑、RNAi、基因敲除可以在DNA和RNA水平研究基因功能，但是毕竟蛋白是基因功能的执行者，所以多数情况下在蛋白水平干预的功能变化与药物治疗更接近。作者统计了有关人体蛋白的近60万篇研究文章发现多数文章都是研究有限的几个热门蛋白，多数蛋白无人问津。当然这和靶点的确证程度和羊群效应有关，但缺少高质量的工具化合物也是一个限制因素。

当然这并不是业界第一次意识到这个问题，现在已经有几个类似众筹计划在执行中。大家一起寻找工具化合物抱团取火这个想法不错，但确实存在很多现实问题。先不说诸多不可成药靶点（Kras业界使了吃奶的力气最近才找到一个较小亚型的工具化合物），和很多与现在已知化学空间没有共同语言的新靶点类型如表观遗传蛋白有多难。即使相对成熟的蛋白家族找到一个高活性、高选择性的配体或抗体也不容易，HTS和噬菌体库筛选也是有相当高成本的。活性和选择性虽然已经很难但还只是第一步，即使在细胞水平研究蛋白功能这些工具化合物至少要有一定稳定性、水溶性、过膜性等性质。要在动物模型上能用则需要更深度优化，还要有一定水平的PK性质。到了这个时候这个工具化合物已经与候选药物比较接近，这通常已经消耗了大量时间和人力物力。你让发现者把这个东西贡献出来让大家共享有一定难度，即使已有专利保护厂家也要担心me-too厂家弯道超车。有些药物到了临床都没有公布化学结构或抗体序列。

即使有足够雷锋愿意贡献来之不易的工具化合物，找到足够专业人士评审这些数据也是海量工作。这和发表文章类似并不是所有作者认为可以发表的结果都能达到某个杂志的要求，有些企业或科研机构敝帚自珍可能提供一些残次工具化合物。从大量工具化合物中去粗取精是个耗时耗力的买卖，仅仅评价2万个工具化合物的评价数据就是不得了的工作量。除了工具化合物类似的所谓竞争前合作也早就存在，但目前为止成功的有限。10年前若干大药厂甚至成立了一个叫做TransCelebrate的竞争前开发企业，但现在已经低调到无人知道的地步。

高水平工具化合物的存在的确会加快大量被忽视蛋白的功能研究，所以这确实是个刚需。技术的进步也在不断加快工具化合物的发现进程，如现在的DEL筛选可以几乎为所有蛋白找到高活性配体，今年Cravatt仅用8对对映体就为176个蛋白找到一定活性的配体。但是这个众筹计划的实际问题也很多，当然为一小部分孤儿蛋白找到高水平配体也是巨大成绩。

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