法匹拉韦上市，病毒的病毒?

【新闻事件】：2月16日，国家药监局批准了海正药业的仿制药法匹拉韦用于其它抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时成人新型或复发流感的治疗。法匹拉韦(英文名favipiravir，商品名Avigan)是一种RNA聚合酶抑制剂/假底物，由日本富山化工制药公司开发。这个产品已经于 2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型和复发型流感。据国务院联防联控称，法匹拉韦是目前对新冠肺炎初步显示出良好临床疗效的极少数几个药物之一。

【药源解析】：法匹拉韦虽然作为二线流感药物批准，但显然项庄舞剑、意在沛公。这个批准一是令医生标签外使用治疗新冠成为可能，二是如果在新冠疗效可靠可以快速向社会提供这个药品。法匹拉韦和瑞得西韦、氯喹一样都在两周前发表的新冠细胞活性实验中显示一定活性，但这三个药物各有特点。瑞得西韦活性最高，但尚未在任何国家上市。法匹拉韦新冠活性要弱70倍左右，但这个产品已经在日本上市用于流感。这两个药物都是机制相对清楚的抗病毒药物，氯喹虽然活性不错但机制要模糊很多。氯喹本是个抗疟药、后发现可以治疗关节炎，还有比较可靠的数据显示可能降血糖。作为药物氯喹有一个非常独特的性质就是在组织的深度分布，其200L/kg的Vd即使不是记录也是前几名。虽然根据游离药物理论各组织游离药物浓度相同，但这个分布特征可能对肺部疾病起了积极作用。

法匹拉韦和瑞得西韦都是病毒RNA聚合酶抑制剂/假底物。病毒本身并无自理能力，需要借助宿主细胞内复制机制，所以算不算生命还有争议。这两个药物的工作机制是以其人之道还治其人之身，可以说是病毒的病毒。什么意思呢？这两个药物都是前药，即本身并无杀毒能力。进入细胞后与病毒类似也是借助宿主细胞内的设施摇身一变，这些代谢产物之于病毒如同病毒之于人体。病毒RNA要复制需要核糖核酸作为原料，而病毒会错误地把这两个药物的活性代谢产物当作核糖酸编入RNA中，这些假冒核糖酸积累到一定程度会导致病毒死亡。法匹拉韦结构简单，是个氢键控制碱基开环类似物。瑞得西韦是另一副打扮，但最后目的都是制造残次RNA。

这个思路其实不仅在抗病毒药物中使用，在抗癌药研发中也有应用。一个技术是用核酸类似物干扰端粒体的合成。端粒体是基因末端的一段简单重复以保护基因组的稳定性，细胞每分裂一次就会丢失一段端粒体。端粒体短到一定程度细胞就退出历史舞台了，所以端粒体也作为生物年龄的一个标志。据说FDA在考虑用这个指标作为长寿药物的临床终点，因为死亡这个硬指标需要太长临床试验才能看出差别。与正常细胞不同，肿瘤细胞需要多次分裂而不死亡，所以有修补端粒体的机制。核糖酸类似物也可以迷惑肿瘤细胞制造豆腐渣端粒体，引起肿瘤细胞死亡。核糖酸通常极性太大无法进入细胞，所以要用简单前药。这个策略只是更广泛酶底物药物的一个例子，还有其它酶底物药物如产生ROS的还原酶底物在临床开发中。这类药物与传统的抑制剂不同，并不是直接抑制酶活性、而是利用酶活性制造有毒物质。无论理论上讲的多热闹、法匹拉韦要证明在新冠治疗安全有效还要经过严格临床试验，这类试验已经开始。

最后讲一下为什么细菌药物比较多而病毒药物开发困难。虽然某些病毒感染如HIV、HCV已有比较好药物，但和细菌比起来病毒要更难对付。虽然病毒和细菌都是微生物，但二者有很大区别。细菌是正经生物体，可以独立生活、保护自己，而病毒则靠寄生。细菌因为能自力更生所以在数亿年的内战中合成了大量可以杀死竞争细菌的抗菌物质，即大家熟知的抗生素。人类利用了这个宝贵资源，分离出几类非常重要的抗生素。如果不是这些抗生素的存在，凭制药界的能力找到杀菌药会和杀病毒药同样困难，纯人工设计的抗菌药物只有几个。细菌虽然也找到了对付病毒的办法如CRISPR，但这个技术目前主要用于罕见病治疗、而且离上市也有很长距离。至于病毒自己因为基因内存十分有限，根本没有能力合成抗生素那么复杂的代谢产物、所以人类只能自力更生了。

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