Nimbus大阅兵

【新闻事件】：今天美国生物制药公司Nimbus公布了其在研产品线的六个项目。除了已经公开的Tyk2、HPK1外，今天又公布了AMPKb2、CTPS1、Cbl-b、和WRN四个新项目，但同时宣布终止STING。Nimbus成立几年已经获得12亿美元的高强度资助，与大药厂合作也引人注目，如2016年4亿首付将ACC2抑制剂NDI-010976（后更名GS-0976）卖给吉利德、去年与新基合作开发小分子检查点HPK1抑制剂。CEO说业界经常夸赞他们会找有趣的靶点，他们很以此为荣。

【药源解析】：生物技术公司不经常全盘公布自己在研产品，以避免暴露主力部队。Nimbus这样公开高调阅兵不常见，估计也是想建立艺高人胆大的形象。说这些靶点有趣应该没什么人反对，这些都是有较强基因学数据支持的关键调控蛋白。但这些靶点也是药物化学难度较高的小分子药物项目，不少是相对较老的靶点、但因为缺少靶点结构信息和合适小分子骨架所以多年没有进展。Nimbus表示首先做一些基础研究工作为围攻这些靶点做战略储备。

这些靶点中Tyk2相对成熟，施贵宝已有一个产品在三期临床、其二期临床数据相当不错。Tyk2是Jak家族蛋白，在某些自身免疫疾病如银屑病中起到关键作用。虽然已有Jak抑制剂上市但肿瘤以外的激酶抑制剂开发还是比较困难，主要原因是激酶抑制剂拔出萝卜带出泥、很难非常干净。而多数激酶与细胞分裂、增长有关，所以脱靶活性经常带来较严重副作用。Tyk2有个有利之出在于这个酶有一个伪激酶调控机制，而这个伪激酶与其它激酶结构相差较大、所以给提高选择性一点喘气空间。另一个激酶HPK1是最早的小分子检查点之一，只有在T细胞活化后才开始工作、而且基本在免疫细胞表达，所以理论上是个高选择性靶点。但这个激酶与很多其它激酶结构很接近，所以如果化合物有脱靶活性干扰其它激酶还是有选择性问题。抑制HPK1可以进一步激活T细胞、加快T细胞增生，但如果有脱靶活性抑制了T细胞的分裂则会满盘皆输。脱靶活性对杀伤性激酶抑制剂无关紧要、但对于激活性化合物则至关重要。

AMPK和ACLY都是比较老的代谢靶点，但因为缺少合适分子骨架一直没有什么进展。AMPK也是个激酶，激活后加快脂代谢、降低血糖，效果如同体育锻炼、所以很令懒人向往。但这要求药物要激活而不是抑制这个蛋白。选择性抑制激酶都很难、要选择性激活就更难了， Nimbus准备选择性结合b2单位、可能更干净。ACLY是胆固醇代谢的关键调节蛋白，但因底物是极性很大的柠檬酸所以竞争性抑制剂成药性差。Esperion的简单小分子药物bempedoic acid曾号称同时激活AMPK、抑制ALCY，但最近似乎放弃了AMPK活性这个说法。

WRN因去年同一周发表两篇Nature文章引起不小轰动。与化疗时代炫耀广谱抗癌活性不同，WRN强调与MSI合成致死的高选择性。与PARP类似，只有部分有特定基因标志的肿瘤才依赖WRN、这可能会扩大治疗窗口。WRN是个DNA解旋酶，与传统靶点相差较大、所以找到高质量先导物首先需要发现新结构类型。CLB-b是当今小分子药王Revlimid靶点家族一员，是个E3链接酶。这类靶点因为通过蛋白相互作用起效所以成药性也很差。现在600多个E3只有几个有活性较高的配体。

上周Hudlicky抱怨有机化学日渐衰落，但征服这些靶点显然还需要有机化学的深度参与。Nimbus最早以别构抑制剂为技术平台，现在据说增加了基于分子片段药物设计能力。虽然这些都是正在成长的技术平台、直接纳入尖刀排似乎有点勉为其难，但它们的出现就是为了解决不可成药靶点这个业界核心难题。有人经常感叹低悬果实已经被摘完，但实际上哪个果实被摘下之前都不是低悬果实。之所以现在变成低悬果实是因为当年有人象现在Nimbus一样遇山开道、遇水搭桥，这些勇士是制药业前进的原动力。

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