FDA批准小细胞肺癌新药Zepzelca

【新闻事件】：今天FDA通过加速审批通道批准了Jazz和PharmaMar的小分子细胞毒药物Zepzelca™ (通用名lurbinectedin，也叫PM1183)用于转移小细胞肺癌铂类药物进展后的二线治疗。这个批准是根据一个105人参与的单臂试验结果，Zepzelca在铂类进展患者产生35%应答率、中值应答时间5.3个月。Zepzelca还有一个叫做Atlantis的对照临床试验在进行中，作为验证试验。Jazz去年以首付2亿美元与PharmaMar合作开发这个项目，今天PharmaMar获得1亿里程金、如果这个药物正式批准还有1.5亿里程金。

【药源解析】：SCLC是一类神经内分泌肿瘤，占肺癌的15%。SCLC是与更常见NSCLC完全不同的肿瘤，分子变异、增长速度、转移速度都有显著差异。SCLC虽然对化疗非常敏感但复发率也很高，复发后成为比较难治的一类肿瘤。一线疗法最近有些进展，如PD-L1药物Tecentriq 和Imfinzi 分别在Impower-133、Caspian试验中比化疗多降低27%和30%死亡风险、延长2.0和2.7个月的总生存期。但K药年初在KEYNOTE-604试验中与化疗（依托泊苷+铂类药物）组合与标准化疗比一胜一负，击中PFS终点但错过OS终点。二线疗法则进展缓慢，ADC药物Rova-T和O药先后在此适应症失败。

Zepzelca是海洋天然产物ET-743（商品名Yondelis)的类似物，ET-743是60年代NCI表型筛选寻找抗癌新药的少数成功案例之一。这个化合物来自海喷，在肿瘤细胞系中显示一定细胞毒活性。但因为含量极低（每吨海喷才能提出1克），所以供料是个问题。90年代 PharmaMar从UIUC获得这个化合物产权，准备通过人工饲养海喷供料、但效果不佳。后来请合成大佬EJ Corey开发了一条工艺，但现在还得靠半合成。这样复杂的天然产物结构改造非常困难，所以Zepzelca与ET-743的结构差异虽然不算大但可以原谅。这个NCI筛选工程的最著名结果当属紫杉醇，供料和SAR也曾面临同样问题。现在也是靠半合成供料，几个上市衍生药物的结构几乎没什么差异。

60年代靶点的概念还没诞生，表型筛选就是最前沿技术。表型筛选的优势是先导物已有细胞活性，但缺点是因为机理不清楚不知道向哪个适应症开发、如何选择病人。紫杉醇是机理研究最充分的表型筛选先导物之一，公认的机理是阻断细胞有丝分裂。但后来的研究表明阻断有丝分裂既不是杀伤肿瘤的必要也不是充分条件，这个药物在有效浓度除了分裂细胞也还杀静止细胞、肯定有其它机理参与。另外这个药物临床前只有恶黑肿瘤效果比较明显，但到了临床在乳腺癌、前列腺癌、肺癌都效果很好。当然这样走运的时候病不常见，Zepzelca选择SCLC主要还是这个疾病二线没什么选择、对手比较面。

Zepzelca机理也是众说纷纭，最新的解释是杀伤肿瘤微环境里的抑制性巨噬细胞。海喷费这么大劲（如此复杂的天然产物需要大量DNA内存）合成这么点ET-743到底准备怎么用我是不知道，但能选择性杀伤陆地上某个物种TME里的某类免疫细胞也是个不大不小奇迹。这是天然产物与人工合成物质不同的地方，天然产物都是物种生存必须的物质、而合成化合物的主要驱动力是合成容易，这是组合化学最后失败的主要原因。天然产物不仅有更大几率与生物大分子结合、而且药代性质也可能经过优化筛选，当然结构复杂、产量低是个主要问题。

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