维生素C的故事3 - 健康长寿

人体应该摄入多少维生素C？

维生素C是人体需要量最大的一种维生素、每天需要补充大约100毫克，比第二名维生素B3(niacin, 也称为烟酸）需要量要高6-7倍、烟酸的每日推荐量在14-16毫克。比脂溶性维生素A、 D、E要高千倍，这些维生素每日所需量都在微克水平。维生素C也是最便宜的维生素，在亚马逊上15美元即可买到一磅纯净的维生素C（L-ascorbic acid)。

图12. 维生素C，最便宜的维生素。

美国饮食指南推荐男人每天应摄入100毫克、女人应摄入80毫克维生素C（recommend daily allowance, RDA)。这个剂量相当于每天吃一个大橘柑（80-100毫克维生C），可以保障大多数人不会因为维生素C缺乏而患坏血病。我们在第一部份故事开头引述了大科学家鲍林推荐远远高于RDA剂量的维生素C。鲍林认为虽然每日摄入100毫克维生素C足以预防坏血病，但是如果能摄取高剂量维生素C则会更有益于健康长寿。他本人实践了每天补充6-18克维生素C，坚持了二十多年、也活到了93岁。鲍林给出的剂量是饮食指南推荐的剂量的60-180倍。

鲍林推荐高维生素C的依据

第一，在灵长类动物失去自主合成维生素C功能的远古时代，多半生活在维生素C极为丰富的环境。假设那时的人主要以水果为生、每天摄入2000大卡热量的水果，计算出的维生素C摄入量大约在1.8克左右。

第二，大多数动物都能自主合成维生素C。实验观察发现，老鼠每天合成的维生素C量在26-58毫克/公斤体重之间。假设维生素C的合成量与体重成正比，换算成70公斤体重的人则应该是每日1.8-4.1克。另外狗、猫、山羊、兔子等动物都会自主合成维生素C，这些动物自主合成的量折换算成70公斤体重的人平均相当于每天10克/70公斤体重。如果我们认为这些动物不会无缘无故的合成多余的维生素C，那么这个剂量的维生素C应该是动物身体必需的。

第三，饲养的猴子经常用于医学研究。为了保障猴子处于最佳健康状态，有各种研究试图优化猴子的饲料。不同实验室得出的猴子所需维生素C剂量换算成70公斤体重后落在每天1.75-3.50克范围内。鲍林因此推测正常情况下一个70公斤体重的人每天必须摄取的维生素C的量应该在1.75-3.5克之间。而且这个剂量应该还会因为个体的遗传背景、生活习惯和疾病状况有很大差别。

第四，鲍林已经知道维生素C在体内的浓度是受需求调节的，身体根据需要做出保留还是排泄。又因维生素C极其便宜、没有发现毒性，所以他站在多吃无碍的立场。

体内维生素C浓度的调节

维生素C的摄入量与其在体内的浓度并不完全呈直线相关。药代动力学实验证明，当每日口服摄入量小于100毫克时血液中的维生素C的浓度基本上与摄入量呈线性正相关；当摄入量高于100毫克血液浓度就不会直线上升了。例如口服剂量为1.5克/每日血液中维生素C的峰值可达到23毫克/升。但是即便增大剂量到每四小时口服3克、一天18克，血液中的峰值也只有39毫克/升。这个峰值浓度大约是每天通过新鲜蔬菜水果摄取100-150毫克维生素C即可达到的血液浓度的4倍。大剂量摄入维生素C可以临时增高血液浓度，但多余的维生素C很快就会经尿液排出。

大多数人血液中的维生素C的浓度维持在10毫克/升左右（或者56微摩尔）的平衡点。当摄入不足、血液中维生素C浓度下降到低于10毫克/升，肾脏中的维生素C转运泵就会开足马力，尽量将维生素C泵回血液、减少从尿液中流失；而当维生素C摄入量超过身体所需、血液中浓度超过10毫克/升，肾脏中维生素C转运泵就会停止工作、多余的维生素C从尿液排出体外。这可能也是饮食指南把维生素C的摄入量设在每天100毫克的原因，更多摄入并不能增高血液浓度的平衡点。

维生素C转运泵

图13. 维生素C转运泵。SVCT1、2 和GLUT1、3.

维生素C在血液和细胞中的浓度受维生素C转运泵调节。有两大类维生素C转运泵。第一类属于钠离子依赖型的维生素C转运泵SVCT（sodium-dependent vitamin C transporters），专门负责转运还原态的维生素C(L-ascorbic acid)。其中SVCT1基本上只在肾脏表达，主要负责从尿液中回收还原态的维生素C。SVCT2在除了肺以外的几乎所有细胞中表达，负责将维生素C逆浓度梯度从血液泵到细胞内。这样即便血液中维生素C的浓度在微摩尔级，SVCT2泵可以维持细胞内部的维生素C浓度在毫摩尔级水平。例如在免疫白细胞中SVCT2泵维持着维生素C浓度在3.5-6毫摩尔之间，是血液浓度的60-100倍。第二类维生素C转运泵属于葡萄糖转运泵家族GLUTs，其中GLUT1、 GLUT3 和GLUT4都可以转运氧化态的维生素C（dehyroascorbic acid，DHA)，但是不能转运还原态的维生素C。氧化态的维生素C进入细胞后会被谷胱甘肽还原，成为有生物活性的还原态维生素C，当然这一过程会消耗内源抗氧化剂谷胱甘肽。正常生理条件下，血液中葡萄糖的浓度往往比氧化态维生素C高很多，所以很少氧化态维生素C会进入细胞。利用GLUTs转运氧化态维生素C的原理维生素C可以选择性杀死癌细胞，我们将在第四部份癌症治疗中详细讨论。

利用维生素C转运泵调节原理，有人设计了维生素C加载实验（loading experiments)来推算人体消耗多少维生素C。维生素C加载实验假设摄入的维生素C进入血液后首先会被组织和细胞吸收，支持必要的生理活动；没有进入细胞的维生素C在血液中维持在大约10毫克/升浓度，高于这个血液浓度的维生素C则会通过尿液排出。实验让受试者摄入一个超大剂量的维生素C，然后收集受试者摄入维生素C后6小时的尿液、分析其中维生素C总量以及还原态和氧化态的量。结果发现不同个体尿排出维生素C的量呈钟型曲线。大多数人的排出量分布在中间范围，少数人的排出量特别高或特别低，分布在钟型曲线的两端。在两端的人群维生素C的尿排出量可以相差20倍。可见摄入多少维生素C对人体最佳是因人而异。

什么样的人会受益于高剂量维生素C？

鲍林的时代己经知道了维生素C转运泵的存在和调节功能，但是即便今天也无法用维生素C加载实验来测定每个人在每天会需要多少维生素C。鲍林认为维生素C多吃无碍、而且维生素C极为便宜，所以鲍林坚决站在大剂量补充维生素C的立场上。

人体真的能得益于高剂量补充维生素C嘛？这是一个很长时间以来在科学界和医学界都有争议的话题，而所谓健康长寿又很难设计双盲临床实验进行验证。补充多高剂量的维生素C确实是因人而异、因年龄而异，也受每个人当前所患疾病、心里压力以及体育锻练程度等因素的影响。这里作者从生理生化的原理出发做一些合理推测，相关原理请访问第二部份维生素C的生理生化功能和再生循环。

图14. 人体自带强大的内源抗氧化系统。摄取淀粉鸡蛋和肉，细胞内的酶就能源源不断的产生内源抗氧化剂NADPH和谷胱甘肽、并能再生循环维生素C和E。

1. 用于支持胶原蛋白合成所消耗掉的维生素C量是有限的，每天摄入100毫克维生素C足够支持这一功能。快速生长的年青人和体育锻练多的人需要合成更多胶原蛋白，所以也会消耗掉更多维生素C。如果发生大面积烧伤或者经历大手术，组织修复消耗在胶原蛋白合成上的维生素C也会增加。因为合成胶原蛋白消耗掉的维生素C不能被谷胱甘肽还原再生，当维生素C摄入严重不足时、最先出现的症状是伤口不易愈合。

2. 作为辅酶用于支持肉碱和神经介质合成所消耗掉的维生素C也是有限的。因为这部份维生素C可以被循环使用，只要体内谷胱甘肽还原系统正常工作、并不需要补充大剂量维生素C。肾上腺是人体合成肾上腺素的主要器官、也是维生素C浓度最高的器官。个体之间生产神经介质的量会有差别，比如长期处于焦虑或应激状态、或者是精神亢奋，都会合成更多的肾上腺素、因此消耗更多的维生素C。维生素C不足会导致肾上腺素合成下降，让人缺少精神气。有实验证明少量补充维生素C可以改善疲劳，但是补充100毫克和2000毫克在改善疲劳上并无显着差别。

3. 维生素C作为外源抗氧化剂是对内源抗氧化容量的补充，消耗在抗氧化上的维生素C应该是身体中维生素C的主要消耗场。个体之间身体中氧化压力的差别巨大，可以是几倍、几十倍或更高。在特殊情况下，例如严重病毒感染导致的过度免疫反应，消耗在抗击活性氧自由基上的维生素C可以是正常情况下的几百倍甚至上千倍。所以对维生素C需求的个体差异多半来自每个人身体所经历的氧化压力不同。

4. 对年轻健康的个体来说，每天摄入约100毫克维生素C应该就能满足正常生理需求、包括抗氧化需求。人体自带强大的内源抗氧化系统，只要营养平衡并不需要补充大剂量维生素C。人体通过戊糖磷酸途径代谢葡萄糖生产NADPH。每一个葡萄糖分子提供的氢可以生产12个还原型NADPH， 相当于6个维生素C分子所能提供的抗氧化容量。在细胞中通过NADPH还原谷胱甘肽、谷胱甘肽还原维生素C、维生素C还原维生素E的还原再生系统，葡萄糖可以为身体提供源源不断的抗氧化剂、每个维生素C分子能够被循环使用几千次。所以只要内源还原系统正常运行，每天消耗在抗氧化上的维生素C量也不会太大。这个系统除了用葡萄糖作为氢来源外，还需要少量的烟酸(niacin)用以合成NADPH的骨架、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。烟酸也称为维生素B3，在瘦肉中最丰富、以鱼肉的烟酸含量最高。近几年很多火的一款抗衰老保健品TRU NIAGEN就是试图补充烟酰胺嘌呤。另一个重要饮食成份则是半胱胺酸，用于合成谷胱甘肽。半胱氨酸必须通过摄入含硫的蛋白质获取，鸡蛋的蛋白半胱氨酸含量最高、臭鸡蛋的臭味就是来自半胱氨酸的硫基（-SH)。这里我们可以看到人体的奇妙，我们只需要吃点淀粉鸡蛋和瘦肉。我们自带的内源抗氧化系统就能源源不断的生产抗氧化剂、还自带反馈调节系统，随时根据需求调整产量。

5. 中老年人应该显着增加维生素C的摄入。随着人体衰老，抗氧化通道上相关的酶的表达可能会下降或编码酶的基因开始出现缺陷、导致内源抗氧化系统不如年轻时那么强大。有实验显示老年老鼠细胞中DNA受到活性氧自由基的攻击次数是年轻老鼠的三倍。所以老年人䃼充较大剂量外源维生素C、祢䃼衰褪的内源抗氧化功能，多半会对健康长寿有益。大科学家鲍林是在70岁以后才开始大剂量补充维生素C的。他对维生素C的极度钟爱和推崇有基于科学原理的一面，可能更多是他个人使用维生素C后的亲身感受。而这种感受可能要等到你老了、当你的身体确实需要外源抗氧剂来帮忙时才能真正体会到。

6. 有糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖等健康问题的人增加维生素C摄入应该会帮助降低氧化压力减缓衰老。糖尿病患者进入细胞内的葡萄糖会减少，经由戊糖磷酸化途迳生产的NADPH也会随之下降，由此NADPH-谷胱甘肽-维生素C这条内源抗氧化源泉可能不如其他人丰沛。增加维生素C摄入会是对内源抗氧化容量的补充，应该对健康长寿有帮助。

7. 正在实施低碳水饮食减肥的人和进行高强度体育锻练的人应该考虑增加维生素C摄入。不吃淀粉等碳水化合物确实对减肥很有效，因为没有葡萄糖进入细胞就不能通过戊糖磷酸化途径合成NADPH。 而NADPH是合成脂肪的唯一氢来源，所以没有NADPH就不能合成脂肪。但是没有NADPH 谷胱甘肽和维生素C就不能被还原再生，氧化压力就会随之增加。这时补充大剂量维生素C可能会有好处。在体育锻炼时肌肉里的线粒体会增加ATP合成，活性氧自由的释放也随之增加。从线粒体泄漏出来的自由基可以是促进肌肉增生的信号，但过量也会增加损伤。我们锻练后都会特别想吃新鲜水果，也许是自我感觉到氧化压力上升、下意识的会去找高维生素C食品吃。

8. 急性病毒感染和严重炎症时补充大剂量维生素C可能帮助减轻症状和组织损伤。例如新冠病毒感染，为了杀伤病毒免疫细胞会大量合成活性氧自由基。这些自由基杀伤病菌的同时也会损伤周围的细胞组织，这时给予大剂量维生素C可以降低自由基对免疫细胞本身以及外围组织的损伤。因为过度免疫反应释放的活性氧自由基量巨大，所需补充的维生素C量也需要巨大。我们将在第四部份COVID-19中讨论。

9. 细胞实验和小鼠实验显示，使用超高剂量维生素C可以选择性杀死某些种类的癌细胞、而对正常细胞无碍。这里是利用了维生素C的促氧化功能，而不是抗氧化功能。我们将在第四部份详细介绍维生素C辅助治疗KRAS和KRAF阳性癌症的机理。

10. 用于化装品涂摸在皮肤上的维生素C应该可以抵挡空气中的活性氧自由基对皮肤表层的损伤。这些维生素C不能被细胞内的谷胱甘肽还原再生，需要经常涂摸补充才会有效。维生素C抵抗空气氧化的功能可以做一个小实验看见。切开的苹果梨等会被空气中的氧氧化变黑，但是如果涂一点维生素C在表面就不会变黑了。

高剂量维生素C会有什么副作用？

饮食指南推荐的每日维生素C摄入量上线为2000毫克即2克。那么如果每日摄入量超过2克会有毒性嘛？医学文献中，维生素C被描述为实质上无毒。这么多年的大剂量使用，至今没有报道过维生素C中毒的案例。长期大量摄入维生素C的一个可能的副作用是增加肾结石的风险，但这也只是推测。在动物实验中狗和猫被长期给予大剂量维生素C、相当于每天150克/人的剂量，完全没有中毒的迹象。报道有人每天摄取10-20克维生素C、如此做了25年，没有发现肾结石和其他副作用。有癌症病人每天摄入130克维生素C、坚持了九年，对身体有益、没有发现副作用。如果没有和其他食物一起吃、一次摄入好几克剂维生素C，会让有的人感觉胃不舒服和大便变稀。鲍林的总结维生素C实质上是无毒的，它的毒性可能不比庶糖高、但一定比食盐要低得多。

另外因为维生素C分子和葡萄糖很像，如果摄入高剂量维生素C会干扰血糖测定、造成血糖升高的假象。

学生物化学的人可能会担心既然维生素C是很好的抗氧剂，那么过多摄入会不会扰乱体内的氧化还原平衡？我们在第二部份讲过，由于维生素C分子的特殊化学结构会发生诣振转移一个电子而形成中间态，所以中和活性氧自由基特别有效。然而维生素C本身只是一个较弱的还原剂，并不能直接还原对蛋白质结构有重要作用的二硫键等。而且维生素C在血液和细胞中的浓度是被维生素C转运泵调节的，过多摄入的维生素C其实进不到细胞内、很快会从尿液中排出。不过穿肠而过的维生素C也不是没有用，在细胞间质和血液循环中的维生素C也能捕捉细胞外的活性氧自由基。人体实验证明虽然摄入100毫克和2000毫克维生素C最终血液浓度差不多，但是摄入2000毫克的人血细胞上的脂质被氧化指标要比摄入100毫克的低约50%。

很多人可能已经看到多篇文献报道，在体外培养的肿瘤细胞培养液中加入高剂量维生素C，会观察到肿瘤细胞内氧化压力激增，同时DNA损伤大幅增加，让人担心高剂量维生素C会不会致癌。作者以前也有这个疑虑。遍阅相关文献后发现高剂量维生素C造成肿瘤细胞内氧化压力増加、DNA突变增加，其实就是维生素C选择性杀死癌细胞但对正常细胞无碍的机制、将会在第四部份详细介绍。流行病学研究没有发现摄入大剂量维生素C会増加癌症风险。

作者认为年轻健康的个体无需高剂量维生素C。长期摄入高剂量维生素C、过度呵护会让身体内源的抗氧化系统变弱。就像我们需要锻练才能长肌肉一样，内源的抗氧化系统也需要经常“锻练“才会强大。内源抗氧化系统由各种酶组成，这些酶的表达只有在细胞内氧化压力升高时才会上调。适度体育锻练和偶然禁食，都会短暂增加身体中氧化压力、给内源抗氧化系统一个“锻练”的机会。

虽然补充高剂量的维生素C本身没有毒性、通过维生素C将身体中的活性氧自由基清除干净也会减缓细胞老化，但同时会造成内源抗氧化系统得不到“锻炼”、变得过份娇气、越发依赖于外源补充的呵护。所以一旦你的身体变得依赖大剂量维生素C，就意味着需要长期坚持不懈、不能三天打鱼两天晒网。鲍林已经想到了这一点，在他开出的长寿处方上特别注明，高剂量维生素C要每天吃、不要错过任何一天 ！

以上所有皆为作者根据生化原理作出的推测，仅供参考。

鲍林开出的健康长寿处方

图15. 莱纳斯.鲍林的书：怎样活得更长感觉更好.

鲍林开出的健康长寿处方, 摘自鲍林1986的书：怎样活得更长感觉更好 （How to Live Longer and Feel Better).
1. 每天吃6-18克或更多维生素C，不要错过任何一天。
2. 每天吃维生素E，400IU，800IU或1600IU。
3. 每天吃一到二粒SuperB，提供促够的B型维生素。
4. 每天吃一粒25,000IU维生素A。
5. 每天吃一粒矿物补充剂，应包括100毫克钙，18毫克铁，0.15毫克碘，1毫克铜，25毫克镁，3毫克锰，15毫克锌，0.015毫克钼，0.015毫克铬，0.015硒。
6. 限制糖在50磅一年，这个量比美国人平均消耗量少一倍。包括庶糖，沙糖，粗糖和蜂蜜等。不要在茶和咖啡里加糖，不要吃高糖食品，避免甜点，不要喝软饮料。
7. 除了糖以外，你可以吃任何你喜欢的东西，但任何一样都不要吃太多。鸡蛋和肉是最好的食品。多吃蔬菜水果，但不要吃太多东西，不然会长胖。
8. 喝很多水。
9. 保持活力，适度锻练。但是任何时候都不要过份发挥超过你身体允许的强度。
10. 可以适量饮酒。
11. 不要吸烟。
12. 避免压力，做你喜欢的工作，热爱你家庭。

鲍林是大剂量补充维生素的倡导者和践行者。他从70岁开始，坚持了二十多年，直到1994年去逝。鲍林终年93岁，死于前列腺癌。

且听下回分解：
维生素C的故事1 - 影子基因
维生素C的故事2 - 生理生化及再生循环
维生素C的故事3 - 最佳健康长寿剂量
维生素C的故事4 - 癌症治疗和COVID-19

参考文献:
1.https://lpi.oregonstate.edu/mic/health-disease/skin-health/vitamin-C
1. Linus Pauling. How to Live Longer and Feel Better. (1986). ISBN: 9780870710964
2. Davies MB, Austin J, Partridge DA (1991). Vitamin C: Its Chemistry and Biochemistry. The Royal Society of Chemistry. p. 48. ISBN 0-85186-333-7.

3. Levine M, Wang Y and Sebastian J. Padayatty. A new recommended dietary allowance of vitamin C for healthy young women. PNAS August 14, 2001 98 (17) 9842-9846.

4. John X Wilson. Regulation of Vitamin C Transport. Annu Rev Nutr. 2005; 25:105-25. PMID: 16011461.

5. Oreopoulos DG, Lindeman RD and VanderJagt DJ, et al. Renal Excretion of Ascorbic Acid: Effect of Age and Sex. J. AM. Coll. Nutr. 1993 Oct;12(5):537-42. PMID: 8263270.

6. Duconge J, Miranda-Massari JR and Gonzalez MJ. Pharmacokinetics of Vitamin C: Insights Into the Oral and Intravenous Administration of Ascorbate. P R Health Sci J. 2008 Mar;27(1):7-19. PMID: 18450228.

7. Wohlrab C, Phillips E and Dachs GU. Vitamin C Transporters in Cancer: Current Understanding and Gaps in Knowledge. Front Oncol. 2017 Apr 24;7:74. PMID: 28484682.

8. Choi J, Kim DY, Choue R and Hyunjung Limcorresponding. Effects of Vitamin C Supplementation on Plasma and Urinary Vitamin C Concentration in Korean Women. Clin. Nutr. Res. 2017 Jul; 6(3): 198–205. PMID: 28770182.
9. May JM, Qu Z, Nazarewicz R and Dikalov S. Ascorbic Acid Efficiently Enhances Neuronal Synthesis of Norepinephrine from Dopamine. Brain Res Bull. 2013 Jan; 90: 35–42. PMID: 23022576.

10.Das A, Dey N and Ghosh A, et al. Molecular and Cellular Mechanisms of Cigarette Smoke-Induced Myocardial Injury: Prevention by Vitamin C. PLoS One2012;7(9):e44151. PMID: 22970172.

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