CD28、IL-18精准化

【新闻事件】：今天再生元的科学家在《科学转化医学》报道了两个靶向CD28双抗的临床前研究结果。这两个分别靶向前列腺癌抗原PSMA和EGFR的双抗不仅自己有活性、显示与PD-1抗体的协同疗效，而且无论单用还是组合疗法都安全性很好。今天耶鲁大学Aaron Ring教授小组则在《自然》杂志发表一篇利用定向演化技术改造IL-18的文章，发现一个叫做DR-18的类似物可以选择性与细胞表面IL-18受体结合但与游离的抑制性假受体（decoy receptor）结合能力较弱。DR-18也在动物模型显示更好疗效和与PD-1药物的协同作用。

【药源解析】：结合CD28是个激活T细胞的主要信号，遗憾的是最早进入临床的所谓CD28超级激动剂TGN1412由于一些列阴差阳错令6位一期临床志愿者全部进了ICU。这个严重事件即有给药间隔太短的操作失误、也有受体占有率和CD28物种表达差异的计算失误，当然最后结局是令CD28成为一个无人敢碰的高危靶点。EGFR是最重要的实体瘤抗原、但目前除了CRC临床价值有限。PSMA是前列腺癌特异抗原，去年被诺华21亿收购的靶向放疗药物177Lu-PSMA-617就是靶向这个抗原。

IL-18是一个抑制肿瘤作用比较确凿的细胞因子，但首先进入临床的重组IL-18制剂SB‐485232只在早期临床产生很低的应答率、也增加了对这个信号分子的疑问。今天这个工作发现为了控制IL-18的威力细胞分泌一些能中和IL-18的游离受体，功能类似PD-1这样的检查点、但不是在细胞表面。作者筛选了大量IL-18类似物找到这个选择性结合IL-18受体但避开假受体的类似物。这种优化这并不是新概念，小分子也经历过类似过程。5-HT、多巴胺受体都有多个亚型，虽然这些受体的天然配体都是这些神经递质、但安全有效药物通常需要结构改造只与需要的受体结合。即使与同一受体结合也可能激活不同的第二信使、如Trevena的偏爱型阿片受体激动剂oliceridine。

作者号称使用了定向演化技术，虽然选择压力是有的、但整个过程似乎并没有演化机制。这位Ring少侠是免疫疗法的后起之秀，年纪轻轻已经是几个初创公司的创始人之一，先后参与发明了super-IL-2、正交IL-2和SIRPa融合蛋白。IL-18是个重要的细胞因子，是所谓炎症组激活后的主要输出信号。炎症组的主要成分NLRP3最近成为制药业关注的热点，无论激活剂和抑制剂都可能有广泛的治疗用途、现在的主要问题是可能适应症太多如何选择最优适应症。炎症组激活的最后一步是细胞凋亡酶-1（caspase-1）切断IL-1b、IL-18前体蛋白，所以抑制这个酶也可能间接控制炎症组功能。

重塑肿瘤免疫微环境、解除免疫耐受是现在制药界的一个重要研究方向，但是无论细胞因子还是表面受体都经常有多重作用、所以人工改造提高选择性非常重要。通过双特异抗体区域选择性激活肿瘤微环境中T细胞是现在双抗的主要方向、但多是通过与CD3结合，细胞因子领域也有NKTR214这样化学选择性与CD122受体亚型结合的药物分子。首创药物因为设计缺陷令整个领域进展放缓经常发生，如当年首创他汀药物compactin在犬的毒性迫使默沙东叫停洛伐他汀开发、赛诺菲的乌龙PARPi抑制剂Iniparib在乳腺癌失败、早期低选择性CDK4/6抑制剂的毒性等都给相关机理带来重要负面影响。有多少机理被永久埋没无从考证，所以业界需要今天这样为重要靶点平反昭雪的工作。

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