赛诺菲联手Kymera 进入蛋白降解

【新闻事件】：今天赛诺菲以1.5亿美元首付、20亿潜在里程金、加销售提成与美国生物技术公司Kymera 达成合作意向、进入蛋白降解领域。这个合作主要项目是自身免疫疾病靶点IRAK4和一个未公布的早期靶点。Kymera 负责将IRAK4项目推进一期临床，赛诺菲负责后期开发。第二个项目赛诺菲负责全程临床开发，但Kymera 在这两个项目都保留共同开发美国市场的权益、也保留IRAK4肿瘤适应症的全球权益。

【药源解析】：IRAK4是IL-1受体相关激酶的简称，但也参与IL-18、IL-33、TLR等受体介导的免疫激活信号。炎症组是现在小分子药物研发的重要前沿，NLRP3可能是现在最热门的小分子靶点之一。但这些天然免疫系统调控剂打击目标太广泛，副作用通常不太好控制、尤其是激动剂。IL-1b抗体虽然在痛风、心脏病都显示一定疗效，但都因安全性问题未能获得标签。炎症有时也是肿瘤发生的诱因之一，所以IRAK4在某些肿瘤也可能有一定功能。制药业已经攻打IRAK4多年，现在辉瑞的抑制剂进展最快、已经在二期临床。

诱导蛋白降解从白日梦到现在已有人体数据只用了10年左右时间（虽然90年代就有这个提法但真正行动是10前），现在是小分子新药公认的一个重要前沿。赛诺菲这样大公司的重金参与是对这些新技术成熟程度评估的一个风向标，因为大公司通常不怎么在太早期新技术投入很多。蛋白降解是细胞调控蛋白功能的重要机制，蛋白的动态平衡由蛋白合成和降解共同控制。很多疾病是因为部分蛋白活性过高造成、也有些疾病如果降低某些蛋白活性会缓解症状或改善疾病，所以抑制蛋白活性是传统小分子药物的重要方向。

但是抑制蛋白活性这个基本国策有几个重要障碍，比如约90%的蛋白可算是不可成药蛋白、即活性高的配体其它成药性质欠佳。选择性也是一个问题，虽然很少有人把选择性与不可成药性联系起来、但很多非肿瘤疾病的激酶抑制剂开发进展缓慢主要是因为选择性难以优化。还有一个关键问题是很多酶不仅有催化功能、还有骨架功能，在疾病中的作用不仅是催化功能障碍、甚至有时跟催化功能无关，比如EGFR虽然在很多肿瘤过度表达、但抑制剂只在极少数肿瘤有效。

蛋白降解则可能解决所有这些问题。多数蛋白如果被降解后需要半天到一天才能重新合成，而结合力较差配体的PROTAC也可能有效诱导蛋白降解。选择性也有时与配体关系不大、而是由E3与靶向蛋白的空间关系决定，所以即使星形孢菌素这样没有任何选择性激酶配体的PROTAC也通常只能降解极少数激酶（即高选择性）、因为三观是否一致还得看泛素能不能加到目标蛋白上。蛋白降解相当于蛋白水平的基因敲除，不仅催化功能没了、所有功能都没了，更可能重复基因敲除的表型。

当然每个硬币都有两面，PROTAC因此也可能有意想不到的安全性问题、泛素化一步效率不高也可能令有些靶点根本找不到有效PROTAC。另外PROTAC分子较大所以口服和进入细胞都难度较大，当然因为PROTAC理论上只需要催化量、如果能快速降解蛋白也不需要24小时坐班，所以不需PK很好。现在口服PROTAC ARV-110已经在人体显示一定疗效和耐受性、靶向胞外蛋白降解的LYTAC企业Versant也已经开张，以前只被短期拘留的致病蛋白现在要面临死刑。

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