FDA专家组支持葛兰素ADC药物

【新闻事件】：今天FDA专家组以12：0高票支持葛兰素的BCMA抗体-澳瑞他汀ADC药物 belantamab mafodotin 用于多发性骨髓瘤四线以后的治疗，患者需要至少用过至少一个度胺类免疫调节剂、蛋白组抑制、和CD38抗体。BM在一个上述人群叫做DREAM-2的二期临床中产生31%（2.5 mpk）和34%（3.4 mpk）的应答率，但有40%患者出现3级以上眼毒性。BM此前获得FDA突破性药物和优先审批资格。

【药源解析】：100%的B细胞表达BCMA所以这是一个保证颗粒归仓的B细胞抗原，因此也是各种高强度杀伤技术如CAR-T、双抗、ADC的比武的好地方，现在二期以后针对BCMA的资产就有十几个。其中CAR-T效果最好，在不同耐药人群都产生接近100%应答率、疗效十分罕见。与CD3联合的BCMA双抗也应答率极高，施贵宝的CC-93269在CD38抗体耐药人群也产生近90%的应答率。显然这是一个竞争异常激烈的领域。

这么多应答率更高的类似药物接近上市令BM的眼毒性成为一个令人担心的障碍。这个毒性与应答与否无关、是否可逆也不太清楚，看来是个脱靶毒性、但到底是什么机制还是一本糊涂账。BCMA是个B细胞特异抗原，跟眼睛关系不大。很多不同靶点、不同链接方式、不同弹头的ADC在临床研究都发现有不同程度的眼毒性也说明与靶点无关，最可能的是脱落的弹头搞的鬼。但临床前却极少有ADC眼毒性的报道，也可能是物种特异性毒性、这就更麻烦。但显然专家组认为这个现在还知之甚少的毒性不足以掩盖BM疗效的光芒。

CAR-T疗法虽然疗效更好、也没有发现眼毒性，但是CAR-T的生产却是非常复杂。施贵宝和蓝鸟的BCMA CAR-T疗法ide-cel（BB2121） 的上市申请就因为生产问题两个月前被FDA给与RTF处理。ADC、双抗的生产已经够复杂的，但和CAR-T比还是小巫见大巫。除了生产难度，CAR-T还因为部分患者T细胞无法采集或使用、患者在等待CAR-T制备期间死亡等原因令高危患者脱落而导致应答率虚高，而ADC不存在这个问题、所以如果不是头对头比较单看应答率并不是公平竞争。加上这个人群目前除了疗效不足、毒性有余的XPO1抑制剂selinexor (商品名Xpovio) 外没有批准药物，所以专家组高抬贵手。

ADC是靶向递送的主要技术，另一个被报以厚望的纳米递送技术如昨天提到的ThermoDox则基本没有重要产品上市。ADC成功率也没有原来预期的高，有些老牌劲旅已经淡出这个领域，但最近几个ADC药物、尤其是Enhertu的成功令这个技术有开始回温。和大多数新药技术一样、如果你只看你关心的部分这个技术没有道理不成功，但是新药的复杂就在于永远有一些你没想到的问题比你的设计对药物发挥作用影响更大。成功的首创药物多半是运气，实际上比想象的更来之不易。各个都能讲出道理主要是因为如果安全有效、机理是否能自圆其说已经没太多人纠缠。

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