芦可替尼慢性GVHD三期临床成功

【新闻事件】：今天Incyte和诺华宣布其JAK1/JAK2双抑制剂芦可替尼在一个慢性GVHD三期临床试验达到一级、二级终点。这个叫做REACH3的三期临床招募331位异体干细胞移植（HCT）患者，分别使用芦可替尼和最佳已有疗法。一级终点是24周应答率，二级终点包括无复发生存率、和GVHD症状分值。芦可替尼去年已获得急性GVHD的标签，今天这个结果有望将适应症扩大到慢性GVHD。

【药源解析】：随着HCT在多种疾病治疗的普及，全球现在每年有2万HCT手术。之所以使用HCT是因为患者自己的免疫系统已经无法控制自己的疾病，外来和尚虽然好念经但毕竟来自异体。而且需要HCT的患者很多组织已经满目疮痍，在健全的免疫细胞眼里是不是自体都该处理，所以GVHD(移植物抗宿主病)是HCT患者最严重的副作用、估计10-50%干细胞移植患者会有GVHD。急性GVHD症状较多，包括消化道、皮肤和肝脏，而慢性GVHD主要是皮肤过敏反应。选择性较差的甾体抗炎药是主要疗法，但HCT本来就是来执法的，抑制其活性与目标相左、过度抑制还会导致严重感染而带来致命后果。

选择性抑制免疫系统某个通路可能扩大治疗窗口，但要找到合适的适应症也需要不少半经验的摸索。芦可替尼最早作为真性红细胞增多症(PV)药物上市。PV也是干细胞疾病，主要是因为分化失调导致红细胞过度增生、引起凝血障碍。PV主要是因为JAK2激活变异造成，芦可替尼虽然作为三线药物上市但却是首个在对照试验中显示疗效的PV药物。其它药物如羟基脲和干扰素都是根据临床经验标签外使用。去年台湾的药华在欧洲上市了自己的干扰素制剂Besremi，应该是首个根据RCT数据上市的PV干扰素药物。今年6月FDA也受理了这个药物的上市申请，不出意外也会在美国上市。GVHD显然与JAK2变异无关，因为JAK2情况随供者而异。芦可替尼也有治疗脱发疗效，两周前Concert的氘代芦可替尼CTP-543在免疫性脱发获得FDA突破性药物地位。

因为寻找可靠适应症缺少足够精准性，所以适应症扩展比较耗时耗力、这令厂家收回成本难度增加。芦可替尼专利2028年到期，现在产品寿命所剩不多。当然新适应症可能获得新用途专利，但这对上市药物来说保护有限、因为医生可以标签外使用根据首选适应症上市的便宜仿制药。也有人对新适应症专利过度延长产品专利寿命不满，认为不合理地增加了支付系统负担。这些因素加上诺华拥有芦可替尼的美国以外权益，所以Incyte曾开发一个二代药物JAK1抑制剂itacitinib。遗憾的是这个药物今年一月在一个叫做 GRAVITAS-301 的急性移植物抗宿主病(GVHD)三期临床未能达到试验终点，再度说明新药发现是个半经验技术活。所以不要贼挨打的时候看热闹、贼吃肉的时候就喊打土豪，一个产品的产品线并不比多产品风险更小。

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