FDA明镜高悬批发CRL

【新闻事件】：昨天FDA出人意料地拒绝了吉利德/Galapagos的JAK1抑制剂filgotinib用于风湿性关节炎的上市申请，理由是200毫克剂量的风险与收益存疑、尤其是肿瘤风险。FDA需要等正在进行、明年上半年才能结束的两个三期临床Manta和Manta-Ray的结果才能做成全面判断，这把上市时间至少推迟到2022年。今天吉利德和Galapagos股票分别下滑4%、30%。大家惊魂未定，今天FDA又拒绝了BioMarin的A型血友病基因疗法valoctocogene roxaparvovec (商品名valrox)，原因是现在的三期临床与二期临床差别过大、FDA无法判断这个疗法的持久性。FDA要求BMRN对所有三期临床患者至少观察2年，而最后一名患者要到明年11月才满2年，所以valrox上市也至少要2022年以后的事情。这个消息令BMRN下滑35%。

【药源解析】：FDA最近几年似乎变得柔情似水，很少拒绝新药上市申请、尤其是高度创新药物。最近刚刚批准了第三个DMD的基因疗法，但业界尚无任何可靠证据说明这三个疗法的任何一个能真正令患者受益。前几年有人统计FDA对抗癌药的批准率高达96%、质疑这个重要把关部门成了橡皮图章，今年新冠的几个EUA也不无争议。但是老虎不发威不等于就成了Hello Kitty，过去24小时批发CRL显示FDA仍然明镜高悬。

RA是个常见大众病，TNF药物的出现颠覆了这个疾病的治疗。几个TNF抗体都成了超重磅药物、修美乐连续多年荣登药王宝座。但这些抗体药物需要注射，尽管现在注射技术已经把患者负担降到最小、但仍有大批恐针患者。寻找这些通路上小分子药物靶点的口服修美乐自然成为众矢之的。JAK家族激酶是这些细胞因子介导免疫物质表达的关键信号传递蛋白，这些细胞因子与受体结合后会激活JAK、JAK再磷酸化下游STAT家族蛋白诱导基因表达。但激酶抑制剂的选择性一直是个问题，能否用于肿瘤以外适应症当时看并非板上钉钉。辉瑞最早上市了JAK1/3抑制剂Tofacitinib (商品名Xeljanz)，这对激酶抑制剂冲出肿瘤、走向世界起了很大的激励作用。后来JAK2抑制剂Jakafi、Inrebic、JAK1/JAK2抑制剂Olumiant、JAK1抑制剂Rinvoq先后上市。

Filgotinib本来是与艾博维合作的项目，但后来艾博维选择了自己的Rinvoq作为开发重点。2015年Galapagos与吉利德联手开发这个产品，去年又把合作扩展到20几个在研项目。随着JAK抑制剂的广泛使用，一些临床试验无法观测到的副作用也开始在真实世界使用者中显现。去年FDA警告这类药物可能有家族犯罪嫌疑，当然大规模使用也发现了毛发增生的有益副作用。JAK是生命过程的重要信号传递节点，非组织特异性抑制授权有限。这不仅要求每个化合物有足够的自身修养，如何根据化合物性质选择性合适适应症和适用人群也十分关键。John Wood令JAK2抑制剂Inrebic起死回生是近年制药界的一段佳话。反过来如果治疗窗口欠缺则造成有效剂量下各种复杂毒副反应的尴尬局面。

Valrox的失败更令人意外。虽然最近几年已有几个基因疗法上市、血友病治疗也有了Hemlibra等新药的上市，但Valrox仍然是一个高度创新、可以彻底颠覆患者生活质量的药物。Valrox 此前获得FDA突破性药物、优先审批资格，并且没有要求外部专家组评议。虽然一针Valrox令F8号因子水平表达达到近于正常人水平，但去年公布的4年跟踪结果显示F8号因子水平在逐年下降。因为Valrox是用AAV病毒载体递送，所以很可能只能给药一次、因为患者体内可能产生中和抗体。所以如果Valrox疗效不持久，不仅无法给第二针、还可能令其它使用同样病毒载体但效果更好的疗法也失去使用机会。另外基因疗法不可逆、所以长期安全性也是一个考虑，加上现有血友病疗法虽然不是十全十美、但也可以控制这个疾病，令FDA挥泪斩马谡。吉利德最近连续高消费，而BMRN尽管上市了5、6个药物但尚未实现盈利、市值也只有不到80亿。没准吉利德应该考虑收购BMRN。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★