《科学》杂志展望免疫哨卡抑制剂

【新闻事件】：今天的《科学》杂志发表了几篇有关免疫疗法的文章，其中免疫哨卡抑制剂大佬James Allison写了一篇对这类药物的展望。文章开头把免疫哨卡抑制剂作为抗癌第五支柱加到手术、放疗、化疗、靶向疗法之后，结束则预言如果这类药物开发得当很多（many，这个词有些杂志都不让用的）肿瘤可以很快（soon）被治愈。中间也用了很多非常乐观的词语，如彻底（radical）, 颠覆（disruptive），可谓踌躇满志。

【药源解析】：文章首先强调免疫疗法十分复杂。T细胞不仅要到达肿瘤组织、还得识别肿瘤特异抗原、和肿瘤组织内各种不同细胞打交道、对抗免疫耐受信号等一系列事情，而每一步都困难重重，而一步做不好就可能前功尽弃。早期多种免疫疗法的失败令这个策略备受质疑。

当然现在免疫疗法已经多年媳妇熬成婆，但还是有一些事情需要做。最核心的问题只有少数病人对免疫哨卡抑制剂有应答。一个解决办法是按照生物标记找到应答人群，这样可以按靶向疗法的思路事先找到应答人群。但免疫疗法和针对诱癌基因过于活跃的靶向疗法有本质不同。比如PD-1，原来以为表达它配体PD-L1的肿瘤理所应当是应答更好的，但实际情况要复杂的多。一是表达多少算是阳性，早期的25%作为界限现在看来没有太大临床意义。二是检测方法不同，数值也不同。三是有些临床实验表明即使没有任何PD-L1的肿瘤也会有应答。四是根据仅有的几个有生存率数据的临床试验结果，即使PD-L1水平和应答率有关联最后也没有转化成生存优势的关联。所以对于免疫疗法仅靠单一生物标记能准确划分应答人群不现实，可能需要一组生物标记。但目前除了PD-L1好像还没有第二个可靠的标记。

当然更好的解决办法是通过复方疗法把非应答人群变成应答人群，比如CTLA-4抑制剂可以诱导PD-L1的表达并增加T-细胞在肿瘤组织的浸润，所以增加PD-1抑制剂的应答率。化疗杀死肿瘤细胞的同时也释放一些肿瘤特异抗原，增加应答。肿瘤疫苗是最有科学根据的组合伙伴，一个诱发免疫原性，一个降低免疫耐受。毫无疑问，免疫疗法最大的威力将来自组合疗法。但安全性是个限制因素，大家应该还记得9年前那个CD28超级激动剂把6个志愿者送进ICU的案例。

免疫哨卡抑制剂无疑是一个颠覆性技术，但到目前为止只有3个上市药物（Yervoy, Opdivo, Keytruda）用于两个适应症（黑色素瘤和肺癌）。虽然这类药物在肾癌、膀胱癌、前列腺癌、头颈癌、乳腺癌、血液癌症已有一定疗效信号，但毕竟尚未批准上市，所以现在预测的如此乐观似乎有点早。不过也有古语云，拯救一个人就是拯救整个世界。免疫疗法拯救的已经远不止一个人，所以人家预测有点任性也可无可厚非。

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