少侠银屑病药物三期临床成功

【新闻事件】: 今天少侠Vivek R旗下Dermavant的AhR受体调控剂 tapinarof公布了两个银屑病三期临床结果，两个试验中至少改善两级评分患者分别为35%、40%；PASI-75患者比例分别为36%和48%，而两个实验对照组这些指标都很低。Tapinarof如果上市将是第一个非激素外用银屑病药物。Dermavant计划明年递交NDA、2022年上市该产品。

【药源解析】: Tapinarof是Dermavant两年前以2亿首付、总额3.3亿从葛兰素收购的一个临床资产。2015年Vivek以500万美元从葛兰素买了阿尔茨海默症药物Intepirdine成立Axovant而横空出世，创立了一系列战地医院组成的Roivant、救死扶伤挽救大药厂放弃资产。虽然Intepirdine以惨败收场、Axovant已改行做基因疗法，但去年住友制药以30亿美元首付收购了Roivant旗下几家公司，为这个模式提供一个强力支持。Roivant以低价收购为经营模式，Tapinarof应该是最大的一笔收购。所以这两个三期临床是必胜之战、否则经营模式优越性将受到质疑。

这个Tapinarof（又名Benvitimod ）实际是一个白藜芦醇类似物、是一个细菌代谢产物，最早是加拿大一家公司研发。其中国权益被冠昊获得、去年在中国已经上市，通用名本维莫德。而中国以外权益则被葛兰素旗下Stiefel获得。Stiefel号称是AhR受体调控剂，而冠昊则说这是一个激酶抑制剂。从化学结构看这个化合物直接抑制激酶的可能性较小，但每条通路上都有一些激酶，上游其它蛋白活性受到影响都可能间接影响激酶活性。早期很多化合物因为细胞实验结果被描述成激酶抑制，但后来证明并无直接激酶抑制活性。AhR是否是真正机理也难说，虽然这个化合物基本上是个hydrocarbon。

这是个完全依靠细胞、动物表型而开发成功的药物，这在现在的研发环境下已经比较少见。现代新药研发更讲究证据链完整和对机理的清楚理解，以便清除路障更有章法、因为任何首创药物注定要遇到各种沟沟坎坎。完全依靠表型风险更大，一个最近的例子是STING激动剂DMXAA 。虽然动物实验结果很好但有物种差异、对人的STING无活性，进入临床效果可想而知。当然物种差异是最极端情况，还有很多细小差别如果对机理理解不清也会影响成功率。多数药物的治疗窗口都很有限，一点小的失误都可能错过而前功尽弃。当然表型驱动新药研发一旦成功别人也很难复制，Tapinarof可能会成为一个me-only药物。

银屑病虽然患者众多但现在市场是超级拥挤，IL17、IL23抗体的疗效远超出Tapinarof的活性。但是这些抗体药物需要注射，虽然注射技术已经非常方便但还是有不少人天生晕针。小分子药物是安进PDE4抑制剂Otezla的天下，疗效与Tapinarof差不多。Otezla本是新基的重磅产品，之所以以130亿卖到安进是因为施贵宝自己有一个非常有前景的TYK2抑制剂在三期临床中，施贵宝收购新基因此有了垄断小分子银屑病市场嫌疑。Otezla主专利已经到期，但还有一些外周专利正在受到仿制药厂家的挑战。TYK2抑制剂二期临床效果很好，如果三期能复制则会成为新霸主。Tapinarof在夹缝中生存需要一些努力，但考虑到成本较低可能也还是一个赚钱的交易。

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