葛兰素乙肝反译核酸药物公布早期疗效

【新闻事件】：今天葛兰素公布了其反译核酸（ASO）药物(GSK3228836)在一个乙肝临床二期（2a）的数据。这个试验招募31位乙肝患者，分别使用四周两个剂量（150、300毫克）的’836和安慰剂，然后患者使用6个月的标准抗病毒药物。结果共有6位用药组患者澳抗水平下降3log以上，其中4位达到检测水平以下、可以被认为是功能性治愈，但据说有部分患者转氨酶暂时升高。葛兰素准备年底开始这个药物的2b临床试验。这个澳抗转阳率（~20%）与小核酸（RNAi）药物疗效类似，详细结果将在今年的EASL年会上公布。强生从箭头收购的RNAi药物JNJ-3989也会在这个年会上公布一些详细数据，今天透露的数据显示JNJ-3989停药10个月澳抗下降>1log的患者为39%。

【药源解析】：RNA药物因为递送原因容易在肝脏蓄积，所以肝脏疾病是RNA药物的主要目标。葛兰素是最早介入核酸药物的大药厂之一，2010年葛兰素就和Ionis签订一个大规模开发ASO药物的合约、总值达到15亿美元。但2016年因为IONIS-TTRrx在一个叫做NEURO-TTR的三期临床实验中发现病人有血小板严重下降副作用缩减了这个合作，今天这个药物也是与IONIS合作开发的。葛兰素曾经是DMD核酸疗法的领导者，与BioMarin合作开发的drisapersen一度领先。但因为对FDA药监政策把握欠缺、按部就班做了一个大型三期临床（186人），结果失败、项目终止。而后来几个厂家纷纷用小型(<20人)非对照试验结果就成功上市。更有甚者新冠血浆疗法FDA竟然故意夸大疗效，而 drisapersen项目合作者BioMarin疗效突出的血友病基因疗法本月却遭到CRL待遇，说明FDA也情绪不太稳定。葛兰素也是第一个美国上市基因疗法的企业，只是Strimvelis商业价值非常有限。

乙肝是个影响范围很大的常见病，估计全球有2.5-3亿患者。现在的标准疗法是核苷类抗病毒药物和干扰素。抗病毒药物虽然可以把乙肝DNA水平降至很低，但停药后反弹严重、只有个位数患者能实现功能性治愈。乙肝病毒进入细胞后可以通过整合到宿主基因组和形成自己的稳定DNA（cccDNA）而长期存在，利用宿主系统合成mRNA、然后合成组装病毒颗粒所需的几种蛋白和传宗接代的DNA。抗病毒药物只能抑制DNA的合成、因为这些药物只抑制这一步的酶。而RNA药物（RNAi和ASO）可以在mRNA水平抑制病毒复制，包括蛋白的表达和DNA逆转录、所以效果更好。JNJ-3989可以同时与mRNA不同区域结合，同时阻断来自整合DNA和cccDNA的mRNA、所以可能更有效。

虽然RNA药物可以在更早期切断乙肝复制链条，但这还不是最源头。真正的问题在于cccDNA，只有清除了cccDNA才能叫真正治愈（清除表面抗原只能叫功能性治愈）。但cccDNA很稳定，不容易清除。干扰素可以通过调控DNA修饰基因的表达而间接影响cccDNA稳定性，但不足以大规模斩草除根。现在有人在用基因编辑技术打入cccDNA内部，但还在早期。整合到基因组的乙肝DNA虽然可以贡献一些病毒蛋白但无法复制，所以威胁较小。对于乙肝这种危险病毒存在稳定cccDNA令治疗难度大大增加，但有些无害病毒的这个性质在被正在兴起的基因疗法用来长期表达患者所需蛋白。

即使RNAi也只有不到20%的功能性治愈，所以短期内乙肝治疗还得依靠组合疗法、和当年的丙肝治疗类似。现在的主要方向还是病毒周期不同阶段的抑制剂，如病毒组装和释放。利用患者自身免疫系统的疗法也有一些，但可能情况更复杂。打渔还是直接对付鱼比较容易，通过调节湖水酸碱性迫使大鱼小鱼往你船上跳还是更难。虽然多数乙肝感染者可以不费吹灰之力就可以自我清除病毒、根本不知道自己感染过乙肝，但如果患者免疫系统不想干这事、而你想通过化学手段逼它行动那是比登天还难。

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