多才多艺的SGLT2抑制剂

【新闻事件】：AZN在正在召开的ESC 2020年会上分别公布了其SGLT2抑制剂Farxiga在慢性肾病Dapa-CKD试验的详细结果，与安慰剂相比Farxiga降低39%由肾功能恶化与心血管死亡组成的复合终点风险、并降低31%全因死亡率。有趣的是糖尿病患者收益还不如非糖尿病患者，这让Farxiga这个降糖药有点尴尬。礼来/BI也公布了同类药物Jardiance在心衰Emperor-Reduced试验结果，和安慰剂相比Jardiance降低25%由住院和CV死亡组成的复合终点风险，但主要是减少了住院、死亡风险只降低8%。AZN和礼来/BI分别准备今年申请这两个新适应症，二者第一适应症都是降糖。

【药源解析】：SGLT-2抑制剂顾名思义选择性抑制一个叫做SGLT-2的酶，当时的设想是通过抑制葡萄糖在肾小管重吸收而降低血糖。血糖对于正常生理功能和应激都非常重要，其调控系统复杂庞大，所以很多人认为把葡萄糖排到尿中这个简单粗暴降糖方法的作用值得怀疑。SGLT-2抑制剂在糖尿病临床的数据表明疗效和其它口服产品差不多，但有泌尿系统感染隐患、还有肿瘤风险信号，日子过的捉襟见肘。但这个时候正是FDA因为Avandia事件要求新机理糖尿病药物必须做心血管安全性试验，排在第三、还因为生产问题拖延了申请的Jardiance有重蹈linagliptin（礼来/BI合作的DPP4抑制剂）覆辙的风险。礼来/BI危机中求生存，把CV安全性试验改成CV收益试验。这在当时是个大胆的决策，因为当时最当红的PPARg激动剂正闹CV绯闻、此前尚未有任何降糖药有CV收益。

但2015年EMPA-REG的四期临床试验显示使用3年Jardiance可以降低38%的心脏病死亡率，32%全因死亡率，令Jardiance成为第一个显示心血管收益的降糖药物、也弯道超车成为SGLT2家族老大，销售超出大哥二哥。这个试验也显示CV收益主要来自心衰，而这个慢性大众病制药界多年众里寻她千百度、但多次牟然回首也没看到灯火阑珊处。大型试验的患者数据比小鼠基因敲除要可靠很多，Farxiga今年已经获得心衰适应症、Jardiance根据今天这个试验结果也会获得这个标签。CKD也是一个非常巨大人群，也是多年没有什么新药。SGLT2抑制剂同时获得三个大病种标签史上罕见，到现在制药界也不知这个大馅饼是怎么砸到自己脑袋上的。如上所述，这些收益与降糖关系不大、非糖尿病患者甚至收益更大。而且疗效出现速度很快、也与通过降糖间接影响CV不太一致。

这些疾病虽然潜在市场巨大，但说服医生和患者使用并非易事。新药的市场推广并非酒好不怕巷子深，尤其是常见大众病市场的建立需要非常艰苦的努力。当年他汀市场的建立可以算是一个典范，一个几乎没有任何症状的疾病（高血脂）能得到广大患者认同是个需要控制的风险得益于默沙东的开创性大型预后试验（4S试验）和辉瑞后来的“know your numbers”推广，说圣作贤述有点夸张、但确实经典。有人一提起市场推广就认为是忽悠，实际上专业的推广需要设计严格、有创新性的科学研究支持。他汀对很多患者来说收益大于风险，前几年行业组织的推荐认为全球大于10亿人口可以从中受益。如果没有默沙东的科学推广损失的还是患者。准确评价风险与收益、并让医生和患者认同是个技术活，即使麻疹疫苗到现在还有很多人质疑风险大于收益。

前几天我们讲过适应症迁跃的提法，已知机理、已有药物都还有很多价值可以被进一步挖掘，只是我们的评价技术尚不成熟。现在的技术不仅很难从糖尿病跳到这两个相对高难适应症、这主要是运气，即使从肺癌到肝癌的路途都不平坦。心衰、CKD疗效似乎与降糖无关、甚至可能与SGLT2无关，因为SGLT2抑制剂化学结构比较复杂、按理说选择性应该不错。新机理、新结构类型固然是个重要前沿，但SGLT2抑制剂如此出人意料的多才多艺也再度说明了其貌不扬的已有药物也可能是扫地僧。

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