口服紫杉醇Oraxol获FDA优先审批资格

【新闻事件】：今天Athenex宣布其口服紫杉醇制剂Oraxol（紫杉醇+P-gp抑制剂Encequidar）获得FDA优先审批资格，这个决定是根据一个与静脉滴注紫杉醇对照的三期临床结果。这个三期临床招募402位转移乳腺癌患者，比较Oraxol与注射紫杉醇的疗效。一级终点为应答率，结果Oraxol以36%对24%胜出、应答时间也更长。二级终点PFS、OS没有达到统计显著区分。紫杉醇两个最主要的副作用是神经损伤和嗜中性白血球低下症，Oraxol的神经损伤明显低于注射对照（57%对17%）、但血细胞损伤二者相似。

【药源解析】：紫杉醇是NCI-DCT植物提取物表型筛选大型项目的唯一成果，但这是一个非常成功的药物、到现在也还是实体瘤治疗的支柱之一。其实紫杉醇在当时的动物模型疗效一般，只对B16疗效还不错。但因为这么大一个项目总得要有个说法、加上其增加微管稳定性的独特作用机制与其它抑制微管的天然产物有较大不同，所以才被推进临床。但进了临床才发现这东西的疗效远好于在动物模型的表现，后来的研究也说明在治疗浓度微管稳定活性并非主要机制。常在江湖飘、经常要挨刀，但有时也会被馅饼砸一下。

紫杉醇结构复杂、性质怪异，据发现者说只有树没事会合成这样的化合物。虽然紫杉醇是NIH那个大规模筛选唯一像点样的发现，但其开发也充满艰辛。除了当年供货跟不上外最大挑战就是口服生物利用度低和溶解性差。这两个困难可能是有一定关联的，要吸收先要溶解。但口服吸收差还有一个因素就是外排泵的问题，而P-gp是个主要外排泵、Encequidar可以抑制外排泵活性所以增加口服吸收。Athenex这个Orascovery技术平台的核心就是这个Encequidar。这个平台本是是由韩美开发，后来韩国以外权益被Athenex收购。

口服暂时没条件只好注射、但注射也需要溶解，开发紫杉醇注射剂型也充满挑战。最早用的助溶剂聚氧乙烯蓖麻油有超敏免疫反应，刚开始也不知道低速滴注。结果第一个患者就一针下去，造成该患者当时死亡、整个项目被叫停5年。因为超敏反应、所以患者用药前都要用皮质激素预防这类过敏反应。这一方面增加了患者的感染风险、成为医生使用的一个主要障碍，另一方面也可能因为抑制免疫系统而影响紫杉醇疗效。现在紫杉醇到底怎么起的效还不完全清楚，有假说说是选择性杀死Treg或激活TLR4。另外治疗剂量的紫杉醇至少在某些肿瘤会杀伤很多T细胞，也影响免疫应答。所以用激素也是自损八百的不得已策略。

Oraxol为什么能击败注射紫杉醇可能有多个原因。口服吸收的PK可能与静脉滴注不同，对于紫杉醇这种窗口很小的药物可能有一定影响。口服因为不需要聚氧乙烯蓖麻油而不需要使用激素，也可能减少免疫抑制、间接增加活性。虽然OS/PFS没有改善、有人会说疗效没有优势，但避免静脉滴注也是一个使用上的优势、口服毕竟容易很多，另外至少在欧美静脉滴注也是成本的一个重要部分。紫杉醇上市近30年仍有大量优化工作可做，口服只是一方面，世界首富医生黄馨祥最大一桶金是白蛋白紫杉醇。结构改造也有不少人做，但多西他赛等换代产品也是微小改进、而稳定微管的新靶点药物如Aurora抑制剂等则是大幅度倒退。紫杉醇是个非常重要的产品，但也是一个无论合成、开发、结构改造、机理研究都非常困难的先导药物。

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