师夷之长技以制夷

乙肝是个威胁数亿人口的常见大众病，乙肝病毒作为最小病毒之一却令多种动物束手无策。乙肝感染很多动物，而且据估计虽然至少几万年来功夫没什么长进、但多数宿主对它还是无可奈何。乙肝如此难以根治是依靠一个叫做cccDNA的机制，简单来说就是乙肝DNA进入宿主细胞核后会被DNA修复机制当作破损自身DNA修复而形成一个非常稳定的环状DNA、就是这个cccDNA。cccDNA的存在令乙肝病毒源源不断地产出成为可能，当然乙肝病毒只感染肝细胞、不急于杀死宿主也是其长盛不衰的原因，那些一剑封喉的病毒早已经和宿主同归于尽了。我们能不能借鉴乙肝的九阴真经用来发明新药、尤其是抗癌药呢？

肿瘤尽管死亡率逐年下降但现在仍然是世界第二杀手，现在的肿瘤药物多是采用简单粗暴的三光政策。但是肿瘤很难被完全杀光，因为肿瘤高度异质性、几乎没有肿瘤组织的每个细胞对某种药物都敏感，当然高度广谱、连宿主都杀的毒药除外。在自然选择压力下生存下来的都是耐药克隆，所以几乎所有肿瘤药物都面临耐药难题、治愈仍然是罕见事件。如果利用肿瘤的异质性、在部分肿瘤细胞植入类似乙肝cccDNA的卧底，或许能让这部分肿瘤细胞连续不断地产生肿瘤杀伤性毒素（如TNF、IFN等）。因为这些对肿瘤来说的害群之马与其它肿瘤细胞比并没有面临更大选择压力所以耐药会更轻微。从某种意义上讲PD-1药物的成功可以看作是这些药物放大了肿瘤组织里害群之马们的作用。

当然有些基因疗法的AAV已经可以在细胞核内产生稳定的DNA结构，现在的技术也可以真正在肿瘤细胞中引入外源基因。肿瘤基因疗法并非新概念，如p53基因疗法或表达肿瘤抗原肿瘤疫苗基因疗法如当年Aduro的CRS-207。但这些肿瘤基因疗法思路与靶向疗法类似、是引入直接杀伤机制，所以虽然引火烧身因为选择性杀伤成功转入这些基因的肿瘤细胞，也会面临药物治疗选择性杀伤敏感细胞的难题、留下耐药细胞。溶瘤病毒可能是最接近打入肿瘤组织、策反部分肿瘤细胞令肿瘤微环境（TME）由冷变热的技术，但这个技术因为选择性问题现在也是进展缓慢。当然卧底也不一定只限于肿瘤细胞，任何TME常驻细胞都可以作为统战对象。比如现在也有细胞疗法用表达杀伤性细胞因子的基因改造血细胞治疗癌症，这类细胞也会因为有部分进入TME而与免疫系统里应外合杀伤肿瘤。

小分子也可能起到类似作用。今年华人免疫学家傅阳心教授发现肿瘤细胞经放疗处理后会有部分细胞发生细胞凋亡，如果同时抑制细胞凋亡酶活性则会引起一型干扰素的分泌而激活T细胞杀伤更多肿瘤。法国一个研究小组发现低剂量紫杉醇可以令部分肿瘤细胞释放干扰素和TNF，这些细胞因子会间接杀伤更多肿瘤。如果紫杉醇剂量太过、过快清除能够产生IFN和TNF的肿瘤细胞疗效反而会下降，卧底需要长期存在才能发挥最大作用。

肿瘤的本质是与正常细胞生态不同的生命体，我们对肿瘤的发生、发展、生存的很多基本问题还在探索过程中。比如有人认为传统化疗的粗暴治理令肿瘤细胞都开始反感TME的环境，增加转移压力。生命体之间数十亿年博弈积累的策略往往超越科学技术，乙肝虽然人人喊打、但仅凭三千碱基能感染这么多物种几十万年却令整个动物界奈何不得的生存策略值得我们借鉴。

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