AZN/牛津新冠疫苗三期临床叫停

【新闻事件】：昨天阿斯列康与牛津大学合作开发的腺病毒载体新冠疫苗AZD1222因为英国一位患者出现急性横贯性脊髓炎（TM）症状而暂停招募患者。今天的消息证实这个事件确实是发生在用药组，但患者并未确诊为TM。该患者严重程度未知但据AZN说可能今天出院，至少急性症状得到缓解。此前已经有一位志愿者因为使用这个疫苗而出现TM症状，但后确证为多发性硬化病、并认为与疫苗无关。但因为新冠疫苗成败不仅对厂家来说至关重要、也对全球经济有直接影响。而AZD1222是比较看好的新冠疫苗、现在已经预售了近30亿支，所以昨天市场反应强烈。今天AZN下滑1.8%。

【药源解析】：现在已有9个新冠疫苗进入三期临床，乐观估计今年可能会有疫苗至少通过EUA通道上市。AZD1222是个腺病毒载体疫苗， 而TM是个自身过敏反应疾病、有证据显示可以通过病毒感染诱发。当然这位患者是否真得了TM还有待研究，即使是TM是否因为AZD1222也需要更多证据。但TM是个极罕见的疾病、美国只有1400例，如果这位志愿者确诊为TM、加上7月那位有TM症状的志愿者，AZD1222会受到更严密关注。不仅如此，所有其它疫苗也必须更关注这类不良反应、增加失败风险。

当然即使真有这个风险也不一定说这个疫苗肯定无法上市，但这个事件说明三期临床可能发生很多无法预测的意外事件。新冠因为其特殊性迫使厂家/监管部门越过新药/疫苗开发的很多去风险步骤，但运气总有用完的时候。一期临床没事不等于三期也没事，每个人的身体情况不同、个体差异在成分更复杂的三期会更加突出。新冠本身就是个体差异的结果，多数患者并无太大问题、但5%的重症患者令这此传染成为百年来最严重的一次公卫危机。未经确证技术如mRNA疫苗无论如何有道理都可能遇到意想不到的问题，新药开发最不缺的就是坑儿。腺病毒载体疫苗除了那个俄罗斯的新冠疫苗也尚无其它产品上市、虽然默沙东去年曾上市了VSV载体埃博拉疫苗。动物实验和一期抗体水平并不能预测疫苗三期临床疗效，抗体与病毒结合后有多种可能后果、有好有坏。所有人都是瞎猜、只是有人猜的比较自信。

新冠不仅暴露了我们身体的缺陷、也暴露了政体的一些问题，新冠疫苗的开发已经超越控制病情与很多非医学因素搅和在一起。俄罗斯仅凭一期临床数据就上市了一个类似腺病毒载体疫苗，特朗普总统预测疫苗在今年美国大选前（11月3日）可能上市、结果被解读成是施加政治压力。以至于昨天9家开发新冠疫苗的公司联合发表一篇声明表示要尊重科学、不会上市掺水疫苗，AZN昨天这个叫停也反映了药企的自律。这和FDA大门常打开的姿态形成鲜明对比，也不知是谁监管谁。政治影响疫苗以前也发生过，1976年美国曾发生一次猪流感危机。也是面临大选的福特总统严重误判过早批准一款疫苗、结果造成30几人得了类似TM的一个叫做Gillan-Barre氏症的神经疾病。跟科学家较劲没毛病，但跟科学较劲你胜率太有限了。

是否上市疫苗取决于新冠和新冠疫苗哪个更危险，并不是能降低新冠威胁的都是值得批准的疫苗。疫苗的风险收益评估与新药有所不同。疫苗是要给大量无病人群用的、否则即使有效也不能中断传染链，而药物是给少数患病人群用的，参考状态（健康vs患病）和人数（数十亿vs数百万）都有很大不同。新冠的感染能力虽强但也有限、并且可以通过简单操作如戴口罩降低感染风险。新冠的死亡率至今没有可靠数据，荟萃分析估计感染死亡率为~0.5%。按瑞典自由飞行10%感染率算这个三期临床2万用药组志愿者如果大碗喝酒假设新冠没发生估计会有10人会死于新冠。新冠无疑对全世界经济也造成极大影响，但以上市疗效、安全性不确定疫苗为代价换取经济复苏与放纵新冠传播而坚持正常生产以保证经济运行的巴西、瑞典模式并无本质区别。

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