礼来新冠抗体显示早期疗效

【新闻事件】：今天礼来宣布其新冠病毒S-蛋白抗体LY-CoV555 在一个叫做Blaze-1的二期临床显示一定早期疗效。这个试验招募452位中轻度新冠感染者（感染时间不超过三天），比较700、2800、7000毫克的抗体与安慰剂对11天后病毒清除的影响。结果中间剂量的LY-CoV555 11天后比安慰剂显著降低病毒载量，其它两个剂量没有达到统计显著区分，但礼来说中间有三天的区分达到了统计显著。另外三组用药的302位患者中总共有5人住院，而对照组的150人有9人住院。简单计算显示住院风险下降72%，但礼来拒绝公布差别是否达到统计显著。这个产品和与另一个新冠抗体LY-CoV016 的组合已经在三期临床试验中。

【药源解析】：72%住院风险下降这个疗效虽然数字上看很惊人，但因为并非试验一级终点、又是三组加起来的数据、而且住院事件本来很少，所以只能算是一个好兆头、不能说疗效好到哪去。一级终点只有中间剂量达标是个不祥之兆，这种倒U型曲线是量效关系的鸡肋。虽然这种曲线可能是真实关系、如毒理学的毒物兴奋效应(hormesis)，但很多时候是因为实验噪音造成、总是让你心里打鼓。即使是真实关系在实际应用中也麻烦，因为无效你不知道是剂量太高还是剂量太低造成。说11天中有3天用药组好于对照也没什么意义，因为也可能有几天对照组好于用药组、这是为什么终点定在某个时间点的原因之一。

抗体虽然顾名思义是个有战斗力的物质，与病毒进入细胞的钥匙结合也是最直接阻断病毒黑产业链的办法。但本质上抗体也只是个配体、当然抗体除了与抗原结合还有Fc受体介导的一些功能。抗体与抗原结合理论上可以减慢S蛋白与ACE2的结合、也可能与病毒形成聚合物抑制病毒传播，但抗体与抗原结合有时也会增加进入细胞的能力。抗体-病毒复合物也可能通过Fc受体进入巨噬细胞，多数会被淬灭、但有时也会导致巨噬细胞感染。这些所谓ADE效应目前在新冠抗体和疫苗中并没有报道，但是新冠是个非常诡异的病毒、在多种组织造成不同损伤。现在我们对这个病毒的很多性质缺乏理解，令抗体-病毒复合物在不同组织的行为更加难以预测。

这个抗体药物剂量很高、不知有多少抗体药物可以用到7克，这个生产成本也是个不小负担、尤其是用于预防。现在已有几十个新冠S蛋白抗体进入临床，其中礼来和再生元的抗体鸡尾酒都开始了预防和治疗的三期临床。康复期血浆虽然有大量人使用，但至今没有严格对照试验数据发表，令很多业内人士大为恼火。只要停止给部分患者使用康复者血浆就可以攒出对照数据，但几万人使用后现在是否有效还得靠猜。另一类与S蛋白结合的药物是重组ACE2-Fc融合蛋白，作为病毒的陷阱。但这类药物进展较慢，最早进入临床的APN01现在还有什么数据。

被寄予最大希望的是疫苗，但最近一些列数据令人对疫苗的疗效也捏一把汗。抗体一般组织分布不深，LY-CoV555这样高剂量应该超过康复者的抗体水平。虽然这是个单克隆抗体、与疫苗和康复者血清的多克隆抗体复合物不同，但临床前应该已经显示病毒中和活性，如此高剂量抗体效果还一般显示这个策略的局限。康复者血清是多克隆抗体混合物，但总体疗效也比较平庸。到目前为止业界还不能肯定免疫系统的哪一部分是抗击新冠的主力军，今天《细胞》杂质发表一项研究认为CD4、CD8、和抗体三路诸侯的默契配合是最重要的因素，如果磨合不好则会造成重症，哪个技术能改善这个指标实在不好预测。虽然这个说法不一定正确，但单个组分如抗体水平也不一定能够准确预测抗病毒能力。

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