从分子骨架看小分子药物创新

【新闻事件】：这一期的ACS MedChem Lett发表一篇化学文摘（CA）两位科学家对小分子药物骨架的分析，似乎指向小分子药物创新在加速。作者分析了自1938年来在美国上市的1089个小分子环状新分子药物(NME)，发现最近15年全新分子骨架新药（定义为pioneer）上市开始提速、上市速度超过等排体修饰（settlers，大概相当于me-too）和侧链修饰（colonists, 大概相当于me-3）新药增长速度。这些新骨架药物更可能是高度创新药物，83%的小分子突破性药物（BTD）是新骨架分子。63%的新分子骨架在IND之前不到5年才公开，67%在IND时只有不超过50个同类分子出现在CA中。大药厂是新分子骨架的主要贡献者，但所占比例最近开始有所下降。作者根据这些发现认为现在小分子新药创新不仅没有下降、反而在提升。

【药源解析】：CA是小分子和多肽化学结构收录最全面的数据库，所以如果说分析化学结构确实有第一手材料，但是化学结构与创新的关系就复杂了。作者已经指出他们分析的一些问题，如分子形状改变不一定就比侧链改变创新程度高。噻吩和苯环是经典的电子等排体（即生物功能有较大可能一致），但一个是五元环一个是六元环，所以按照这篇文章定义属于不同的pioneer。改变两个环状结构的链接也算骨架改变，但这也不是总能带来显著功能改变。而侧链的改变有时可能比这两类骨架改变带来更大的活性变化，比如从疏水侧链到极性侧链的变化。

当然这样大规模分析不可能有完美的标准定义，这些观测在一定程度上确实反映了小分子药物研发经历的一些变化。对分子骨架的需求主要由两件事情驱动，一个靶点性质、一个是专利压力。基因组之后靶点发现速度迅速提高，值得一试的靶点到处都是。不同家族蛋白的天然底物不同，所以对小分子配体的要求也不同。虽然因为演化的方便蛋白多是由少数蛋白域排列组合而成、有些所谓优势骨架可以与多种蛋白结合，但不同家族蛋白的活性结合腔一般来说还是相差较大。这也是为什么筛已有化合物库很难筛到新蛋白家族如磷酸酶、组蛋白甲基转移酶配体的原因。专利则是另一个迫使厂家寻找新骨架的因素，因为任何一个新骨架申请专利都会把周围十里八村都圈进来。尽管现在专利部门对Markush要求有所提升，但是一般的跟踪者都尽量避免后果不好预测的专利官司、结构上都尽力敬而远之。这也是这些新骨架类似物并不多的原因之一。

当然仅有这两个驱动力还不够，以前厂家也想逃出别人的专利、但技术上不允许。现在合成技术的发展、复杂中间体的商业供应、计算机辅助药物设计的成熟都令分子骨架的设计和实现能力大大提高，高通量生物活性评价也令大规模测试成为可能。即使新骨架的活性类似物十分罕见，但因为化学家可以快速合成很多类似物、生物学家可以快速评价这些化合物，所以大海捞针也能把少数高质量化合物找出来。DEL这样的技术可以动不动就合成几十亿化合物、很多类似物按照这篇文章的定义都可算新骨架，所以百万骨架只是个小目标。在化学结构鉴定就得几个月、活性只能用整体动物评价的时代这样大规模寻找新分子骨架是不现实的。当然严格讲很多所谓新骨架与侧链修饰比只是五十步笑百步、真正的活性新分子骨架还是非常难找到的。另外患者也不怎么关心分子骨架新旧，关键还是要看疗效和受益。瓶子新是好事，但里面的酒是否不一样才是最重要的。

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