分子剪刀获诺贝尔化学奖

【新闻事件】：今天诺贝尔基金会宣布2020年诺贝尔化学奖授予普朗克研究所的法国生物化学家Emmanuelle Charpentier教授和加州大学伯克利分校生物化学家Jennifer Doudna教授，奖励她们对发明基因编辑技术CRISPR-Cas9（简称CRISPR）技术的贡献。这是诺奖历史上首次两位获奖者同为女性的奖项，CRISPR技术自2012年问世8年就获诺奖也是近代较快的获奖成就。

【药源解析】：CRISPR是细菌天然免疫系统的一部分，利用RNA导航借助cas9酶活性切断入侵的病毒DNA。这是最早在酸奶发酵中发现的现象，后来被科学家改造成为现在的CRISPR基因编辑技术用于切断目标DNA。DNA修复如果不能恢复原状则造成类似基因敲除表型，当然现在也有基因敲低、激活CRISPR技术。和其它诺奖类似，这个技术发明过程的几个关键人物落选引起不小争论、尤其是MIT张锋教授落选在华语圈引起争论。另一个争论是化学家为什么总是发给生物化学家，而屠呦呦这样的正牌化学家却得了医学奖。化学作为中心学科覆盖范围很广，基因编辑本来也是高度复杂环境下高选择性、高效率的化学反应，获得化学奖不算离谱。

基因编辑可以在更源头的DNA水平调控蛋白功能、也可以编辑不表达蛋白的DNA序列，所以用途可能比RNAi、蛋白抑制剂更广泛。在CRISPR之前已有基因编辑技术如ZFN、Talen，但这两个技术都需要为靶向DNA专门设计量身定制的水解酶、所以使用起来不方便。CRISPR的酶部分是固定的Cas9，要切断哪部分DNA只要接上一段设计的导向RNA即可，所以简单易行。CRISPR问世8年已经颠覆了新药的发现和疾病的治疗。CRISPR可以大规模系统敲除多个基因而用来体外、体内筛选发现新靶点，也可以定向敲除某个特定基因作为靶点验证技术。治疗方面的进展也神速，不仅体外编辑的细胞疗法在贫血等疾病已经产生很好的临床疗效、直接在患者使用的体内基因编辑疗法也已经开始了一种叫做LCA10罕见病的临床试验。

当然CRISPR也有其它核酸技术的缺陷，如脱靶活性和递送问题。曾经一度非常看好的技术如siRNA后来证明选择性并没有原来希望的那么高、降低了实用价值，CRISPR也有非特异切断、基因重排等问题。CRISPR改造作为一个筛选压力筛选了致癌潜力较大细胞也曾经为这个技术带来阴影。治疗方面虽然这个系统可以以DNA、RNA、或核糖蛋白形式递送，但各有各的问题。RNAi的递送突破主要依赖GalNAc的出现，但这把适用范围限制在肝脏疾病。AAV作为基因疗法递送技术已经比较成熟，但永久植入cas9是个安全隐患。免疫原性也是一个技术问题，滥用也是个伦理风险。

现在新发明向治疗技术的转化比以前已经大幅度提速，反映学术界、工业界合作在加深，支持技术如合成、递送、评价等技术的完善令整个研发系统效率在提高。抗体、ASO、基因疗法等技术向临床转化都经历了30年左右的艰苦历程，而另一个快速获得诺奖的新技术RNAi自1998年问世仅20年就上市了首款新药，今年获得医学奖的丙肝病毒发现后30年就已经可以用药物根治。大药厂通常在新技术较为成熟后才会介入，这方面基因编辑也与RNAi类似，福泰等大中型药厂已经重金部署基因编辑疗法。更精准的单碱基编辑技术也已经在开发之中，各种递送技术在其它相似疗法的驱动下也在不断改进。基因编辑有望步RNAi的后尘成为迅速转化为新型疗法的颠覆性技术。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★