寻找新药简单化学反应同样有效吗？

【新闻事件】：这一期的《新药发现》杂质发表一篇阿斯列康科学家的分析（doi.org/10.1016/j.drudis.2020.09.027），作者想看看新生物功能是不是一定需要新化学反应实现。作者找了两组AZN内部至少被两个项目筛选过的化合物，每组1万化合物。 其中一组是通过简单的酰胺键反应合成、另一组则不含酰胺键，结果用计算化学通用衡量复杂性、多样性、新颖性的指标评价这两组化合物无太大区分。有活性化合物比例也基本相同，其它理化性质如疏水性、分子量也接近。作者因此得出结论化学家爱用简单反应并非懒惰，而是简单反应同样可以找到好药。合成酰胺所需的复杂、多样羧酸、有机胺大规模商业化是主要驱动之一。

【药源解析】：生物体的主要功能分子之一是蛋白质，蛋白质则是20种氨基酸通过酰胺键按不同序列形成的。酰胺键也是有机化学最可靠的化学反应，可能因为与蛋白的结构相似性很多合成多肽生物活性很好、这也驱动了化学家对合成酰胺键的精益求精，现在已有很多种偶联试剂用于各种酰胺键的成生。作者统计1/3阿斯列康新化合物含有酰胺键，可见这个反应的普及程度。但也有一些人说之所以酰胺化合物如此普遍是因为化学家太懒、如同农民爱种玉米，并非是大家都爱吃玉米、而是玉米产量最高。

这个分析在一定程度上驳斥了这个观点，但也并不能完全否定酰胺化合物已经泛滥。新化合物的合成是为了寻找新药，而配体要与蛋白高度严格的结合腔高特异性、高强度结合，同时保持一定药代性质才可能成为药物。每个蛋白的结合腔都不同，如同每个消费者的口味不同。虽然有人爱吃玉米，但如果你只种各种玉米爱吃白薯的消费者就成立孤立群体。很多蛋白对配体分子骨架有非常严格的要求，并非每个蛋白配体都能用一个酰胺化合物取代。事实上有些靶点的构效关系非常严格，别说用酰胺键、任何改动都不允许，如成功上市的几个质子泵抑制剂、紫杉醇家族药物如同是一个人设计，而不是来自不同公司。有些蛋白不仅酰胺化合物无法有效结合，现在任何已知化合物家族都不能有效结合。这就是大家常说的不可成药靶点，这些靶点据估计占据胞内靶点的绝大多数。

作者评价化合物质量的指标也需要在更大背景下考察。先不说衡量多样性、复杂性、新颖性的计算化学指标是否合理，即使合理也不一定能够准确反映化合物的价值。可能的化学空间几乎无限大，据估计如把每个可能化合物合成1毫克整个太阳系的物质总量都不够，但绝大多数都无成药价值。所以你可以有非常多样化、结构非常复杂的超大化合物库，但可能一毛钱价值也没有。如同自行车要求前后轮之间必须是一个踏板、有一链条链接这三个关键部件，你用任何其它性质部件链接这两个轮子都不是一辆自行车，所以你有多少不同类型的复杂配件也没用。酰胺可能不比其它官能团差，但也不是可以轻易代替其它官能团。虽然不能歧视酰胺，但其简单高效的性质也确实是一个滥用风险。过度使用这个反应不仅浪费机会成本，也令局部化学空间更为拥挤、带来专利风险。新药设计蛋白结构是上帝，蛋白对配体的要求并不考虑你的化学工具是不是好用。如果你的靶点要求蟋蟀是原配的，离异的就是不行。当然新靶点对配体的要求驱动新化学反应的发明，现在很多化学反应都是天然产物全合成的过程种发明的，而天然产物合成的主要驱动力之一就是寻找新药。

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