BMS口服银屑病药物击败标准疗法

【新闻事件】：今天施贵宝宣布其口服小分子药物、TYK2抑制剂Deucravacitinib (BMS-986165) 在一个叫做Poetyk-PSO-1 的三期临床同时击败安慰剂和另一个口服小分子药物、PDE4抑制剂Otezla。这个试验招募666位中重度银屑病，一级终点是与安慰剂和Otezla比较达到PASI75和16周sPGA分子在0-1的患者比例。今天BMS没有公布详细结果，估计很快会在某个年会公布。受此消息影响施贵宝今天上扬近4%。

【药源解析】：银屑病是个常见自身免疫疾病、但现在市场是超级拥挤，注射剂如TNF、IL12 、IL17、IL23抗体疗效非常好，每个机理都有几个重磅药物。当然这种慢性病患者还是希望使用口服药物，小分子口服药物目前是安进PDE4抑制剂Otezla的天下。今年Dermavant的AhR受体调控剂 tapinarof也显示类似疗效，这个药物中国权益被冠昊获得、去年在中国已经上市。虽然今天Deuc的详细数据没有公布，但这个产品在二期临床PASI75差不多是Otezla两倍。三期临床头对头击败Otezla显示区分较大，有望成为小分子市场的新霸主。Otezla本是新基的当家产品，施贵宝收购新基因后被FCC质疑有垄断这个市场嫌疑。在当时霸主和未来之星的两难选择中BMS把宝压在Deuc上、将Otezla以134亿卖给安进，今天看是个正确决定。

Tyk2是个JAK家族成员，有人说应该叫JAK4。T细胞功能异常是银屑病发病主要因素之一，一开始以为是IL12诱导的Th1细胞是主要介导，后来发现同样使用p40的IL23才是银屑病的主谋。Tyk2是这条信号通路胞内的执行者，所以是个相对确证的靶点。虽然现在已经有很多激酶抑制剂上市，但主要是以杀伤为目的的肿瘤药物。对于银屑病这样的相对良性疾病激酶抑制剂选择性不佳的缺点就更明显，这是Tyk2抑制剂多年进展缓慢的原因之一。尤其是与同族JAK的结构非常相似，要找到高选择性药物难度很大。

激酶组约有10%的所谓伪激酶，即结构与激酶很像但没有激酶催化功能。Tyk2就有一个伪激酶与催化激酶本身形成一个复合物，有些配体与TKY2伪激酶ATP腔结合会间接抑制Tyk2活性，这可以算是别构抑制的一个特殊情况。因为这个伪激酶与其它激酶结构相差较大、所以给提高选择性留出更大空间。这个性质并不是每个伪激酶都有，所以发现Tyk2伪激酶这个性质对发明高选择性药物非常关键。 除了施贵宝这个首创药物，辉瑞和Nimbus也有比较高质量Tyk2抑制剂在开发中。

JAK家族激酶抑制剂的上市是这个领域的一个重要突破，令这类药物从肿瘤扩展到非肿瘤。激酶在很多其它疾病发生也有重要作用，但目前为止在耐受性更差的慢性病如代谢疾病的治疗还是进展缓慢。现在也有一些激酶抑制剂作为免疫疗法开发，这也是一个挑战性极大的方向，因为免疫激活剂通常需要促进免疫细胞的分化与增生、但多数脱靶激酶活性都是抑制细胞增生，这令选择性成为一个非常不容易攻克的难题。小分子药物开发有很多靶点被称作不可成药靶点，主要是因为这类靶点高活性配体的药代性质、尤其是过膜性太差。但实际上有很多药物失败是因为选择性不够，没有高选择性配体的靶点也可算是不可成药靶点的一类。

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