双RNA记：药源回顾2020

2020年始于一个RNA病毒、止于一个mRNA疫苗。

反人类的新冠病毒无情惩罚近距离接触这个人类社会最基本生活方式，mRNA疫苗则把新冠病毒表面突刺蛋白画像贴在免疫系统的大街小巷，在患者感染新冠之前设下十面埋伏、消灭95%的不速之客。两条RNA一个经过千年修炼、一个用现代科技以warp speed速成，今年这场搏击代表迄今为止人类对抗自然灾害的最高竞技水平。制药工业取得这个战绩使出了吃奶的力气，但喘息之间仍在多个领域有不俗进展。到今天为止FDA共批准48个新药，包括小分子RNA调控药物Evrysdi、首款HMT抑制剂Tazverik、首款电子游戏疗法EndeavorRx、第三个RNAi药物Oxlumo、ADC药物 Blenrep、Trodelvy等高度创新药物。

1. 定义2020年的新冠病毒

去年寒假我女儿申请某奖学金写了一篇短文比较1920与2020美国不同阶层在新技术革新出现后的不同境遇，指出21世纪的二十年代与100年前的 “咆哮二十年代” 有着惊人的相似。她无法预测的是更惊人的相似还在后面，几个月后整个世界将重复100年前的一次世纪瘟疫。医务人员和制药工业作为主力部队自然全力以赴，今年的基础研究、新药项目选择、临床试验、生产供应链无不以新冠为中心，所有与病毒复制、免疫应答相关的新药老药都参加到抗新冠战线中。最后，一个多年饱受质疑的新技术mRNA疫苗一举成名，成为挽救世界健康与经济的超级英雄。

新冠最早在年初报道，一月就公布了其基因序列。手里有锤子的制药企业立即开始琢磨怎么敲打这颗钉子，这里面包括一直等待用武之地的mRNA企业Moderna和BioNTech。当然其它疫苗厂家也积极投入战斗，包括灭活病毒、DNA疫苗、甚至烟草表达疫苗。老牌疫苗厂家默沙东和葛兰素表现消极，公开质疑一两年内能产生上市疫苗的可能。其实在新冠成为全球大流行之前，欧美的制药企业普遍隔岸观火。一是事不关己、是发生在大洋彼岸的事情，二是很多人以为公共卫生技术如隔离追查就会和非典一样控制这次疫情。新冠被认为是个转瞬即逝的市场，新药投入不会有什么回报。后来发现大量无症传染和高温地区并未降低感染率令大家意识到这个病毒与非典完全不同，必须有药物的干预才能被终止。除了为新冠量身打造的抗体药物已经使用，更多的是在临床筛选一些相关老药以解燃眉之急。

武汉病毒所因为近水楼台一月就筛了7个有可能有广谱抗病毒活性的药物，发现老药羟氯喹和埃博拉药物瑞德西韦在新冠感染Vero细胞效果最好。羟氯喹因为历史悠久、便宜易得马上进入多个临床，法国医生第一个公布了一个设计粗糙小型临床试验的阳性结果，令全世界为之欢欣鼓舞。遗憾的是后来多个大型临床证明这个药物并无太大帮助。FDA一度允许紧急使用羟氯喹用于新冠治疗，后被撤回。

瑞德西韦因为机理相对清楚、加上早期非对照试验的一些阳性结果被报以最大希望，一度被冠以“人民的希望”绰号，但是后来中国的三期临床以失败告终。虽然这个试验因为病人入组问题提前终止，但已有几百人入组、一点降低病毒载量和改善预后信号没见到令人大失所望。美国政府牵头的试验虽然试验接近结束时把一级终点改成相对容易的改善症状时间，但第一次在大型对照试验中显示一定收益还是给了世界一点安慰。但后来WHO的所谓大型简单试验发现瑞德西韦不仅不能降低死亡率，而且对症状改善时间也无影响、令人怀疑这个药物是否是个滥竽充数的南郭先生。厂家吉利德本来有机会澄清瑞德西韦的疗效，但在两个共4000人的所谓三期临床试验中并未加入对照组。结果浪费了宝贵的临床资源和时间，对定义瑞德西韦疗效没有任何贡献。

科学家们也第一时间开始了新冠感染的基础研究，新冠的生命周期、每个蛋白的攻击目标、对不同组织的影响很快都有了清晰的了解。新冠患者多数没有症状或自愈，只有10%左右患者因为免疫应答失控造成重症。大量研究显示一型干扰素分泌失调或自身干扰素抗体是主要免疫应对缺陷，但WHO的大型试验表明beta干扰素疗法并无帮助、虽然英国一个小公司的吸入beta干扰素产生一定早期疗效。重症患者以IL6为代表的细胞因子风暴令人自然想起CAR-T疗法CRS的成功经验，遗憾的是IL-6、IL6受体抗体药物三期临床均以失败告终。其它高选择性免疫抑制药物如JAK、BTK抑制剂也只产生模棱两可的治疗结果。倒是一个广谱免疫抑制老药地塞米松在大型三期临床中显示可以降低20%死亡率，这也是唯一有公开数据显示生存收益的新冠药物。一个CD24-Fc药物因为在三期临床显示一定疗效被默沙东收购。

礼来和再生元利用自己的抗体技术平台很快开发了新冠S蛋白抗体和抗体鸡尾酒，但即使是几克的高剂量也只在早期患者产生一定疗效。虽然这两个产品都被允许紧急使用，但因为疗效一般、供应有限，所以对控制新冠只起到辅助作用。虽然多数新冠药物开发以失败告终，但开发抗病毒药物本来也不容易、控制细胞因子风暴更是制药界多年来的软肋，败血症等疾病仍是久攻不下。这么多药物能在短时间内被临床试验证明无效已经是个不小的成绩，反映新药开发整个链条的高效率。10个月内有两个疫苗完成从设计、筛选、到3、4万人的大型试验、最后向全世界的配送显示制药工业技术、支持设施、组织资源能力的强大。

2. 动荡时期的其它新药开发

2.1. ADC
今年一个主要事件是ADC药物的再度崛起。ADC因为设计清晰所以多年来成为剧毒药物扩大治疗窗口的一个主要策略，但实际操作中困难重重、理论上存在的窗口很容易在复杂的运作中迅速消失。连罗氏这样ADC先驱和肿瘤巨无霸都宣布这个领域问题成堆、准备退出。但随着Enhertu和几个新靶点如TROP2 ADC的巨大成功，这个领域今年高调卷土重来。不仅上市了两个ADC新药，而且大药厂纷纷慷慨解囊收购ADC资产。吉利德210亿收购IMMU、默沙东70亿美元先后收购两款ADC资产、BI则14亿收购NBE，叶酸受体ADC药物STRO-002则可能为这个古老的靶点正名、改善卵巢癌的治疗。

2.2. Aducanumab
现在制药界最大悬念当属百健的粉状蛋白抗体Adu，这个产品如果上市可能成为少见的超重磅药物、尽管疗效充满争议。Adu本来已经失败两个三期临床，按理说应该和其它粉状蛋白药物一样轻轻的走了。但是百健根据补充数据的分析提交了新药上市申请，FDA中枢药物评审机构公开给与这个药物名不副实的高度评价。这个反常举动一度令专家认为这个产品将成为第二个Exondys51，说你行你就行、不行也行。但FDA外部专家组给与这个产品8:1反对意见伺候，最近消费者组织甚至要求FDA局长停止该部门负责人的工作。FDA面对如此强烈反应仍然批准Adu可能性很小，百健已经另谋出路、出资31亿参与Sage神经甾体药物的开发。

2.3. 小分子药物
小分子药物中最火热的技术当属蛋白诱导降解，很多大公司纷纷加入这个领域的竞争、降解机理也从胞内蛋白扩展到膜蛋白和胞外蛋白。Arvinas的首创药物ARV-110今年公布一些早期数据，虽然疗效信号非常一般、但也没有意外毒副作用。对一个全新治疗方法来说这是一粒定心丸，类似当年基因疗法首次亮相的肿瘤发生、CAR-T疗法的CRS等严重副作用完全可能发生在PROTAC上。

小分子的一个热门靶点是Kras。这个老牌不可成药靶点因为最近的突破变得技术可行，年初默沙东联手大冢进入这个领域、年末安进首创药物Sotorasib 获得FDA突破性药物地位。但是Kras抑制剂在不同肿瘤表现不稳定、应答时间较短也遭到部分投资者做空，但Mirati凭借 adagrasib的数据今年一路飙升，说明信徒也大有人在。

2.4. 新modality
除了传统小分子、抗体药物和RNAi、ASO这些相对较新治疗手段的进展，今年最重要的新治疗方法当属mRNA疫苗。这个技术是个传说中的馅饼，到底啥味、有没有味一直有人质疑。新冠的出现大大加速了这个技术的开发进程，当然mRNA也没有令大家失望。尽管很多人对这些产品报有很大希望，但最了解这类产品的Moderna高层却不断集体抛售股票。应该说最后两个疫苗疗效远远超出专家预期。

另一个全新治疗手段是用于ADHD治疗的电子游戏EndeavorRx，虽然不是通过传统的新药审批通道上市。人脑虽然是个物理、化学信号处理系统，但是其它输入也会影响系统功能。把电子游戏这种ADHD人群喜闻乐见的娱乐方式开发成达到FDA审批标准的新疗法绝对是个创新。

2.5. EQRx
今年一个重要事件是著名制药人Alexis Borisy在顶级VC包括ARCH、GV等支持下的EQRx，如果普通人提出这个想法多半会被认为生错了年代、但这是一个谁做比做什么更重要的行业。这个怎么看都像me-too模式的制药企业以降低药价为核心目标、而不是开发更优质新药。新药价格已经到了各国政府都必须想办法解决的程度，制药界自我纠错或许能避免更致命监管。但无论何种干预方式，原创新药回报下降都会降低投资者兴趣。你花人力物力开发廉价的第10个PD-1药物逼迫K药降价还不如直接限制药价。

小结

2020年全世界所有活动都以新冠为中心，新药研发也不例外。值得骄傲的是多年在信誉民调垫底的制药工业在11个月内开发出高度有效疫苗，将大大加快社会生活和经济活动恢复正常的步伐。这一方面说明科学技术是第一生产力，另一方面也说明如果紧迫感足够新药发现的速度还有大幅度提高空间。这个多事之秋即将过去，希望2021年一切恢复常态、抗击新冠不再是制药工业的主旋律。

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