远端效应：肿瘤治疗的圣诞老人？

【新闻事件】：最近斯隆的医生发表了一篇Opdivo与放疗联用在头颈癌的二期临床试验结果（J Clin Oncol 39:30-37, 2021），质疑放疗中所谓远端效应（abscopal effect）的作用。这个试验招募62位至少有两个病灶的HNC患者，系统使用O药的同时还使用放疗照射一个病灶、一级终点为非照射病灶的应答率。试验结果令人失望，照射一个病灶并未改善其它非照射病灶的应答（O药单方组ORR 35%, 组合组29%）。两组患者分布均衡，PD-L1阳性率都在60%左右。作者认为远端效应比较罕见，同时发表的编者按则用了更激烈的语言、说这项研究“provides the clearest evidence so far that the abscopal effect, contrary to widely held perception in the field, remains exceedingly rare”。

【药源解析】：远端效应是50年代提出的概念，是指局部放疗有时会有全身疗效、即照射一个病灶其它病灶也缩小。其理论基础是局部肿瘤细胞死亡释放肿瘤抗原和DNA、激活了世界警察T细胞。虽然很多人相信远端效应的存在，但这个假说只在最近才在对照临床试验中验证过。除了今年这个HNC试验，去年还有一个肺癌的对照试验(JAMA Oncol. 2019;5:1276)、也是没有显著效果。这两个随机对照试验是目前仅有的对照试验，都是阴性说明这个效应不能作为一个治疗目标而贸然给患者使用放疗。今年一个回顾性分析显示（Cardiovascular Interventional Radiology. 2020;43:1641-9）远端效应发生率约为1%。

那么为什么有这么多人相信远端效应普遍存在呢？有专家指出远端效应可能确实偶尔能遇到，但会被过度引用和解读。因为肿瘤治疗很复杂，患者经常使用多种药物、自我康复也会发生，所以这个效应即使观测到也不一定与局部放疗有关。另外临床前动物模型经常能观测到远端效应，这也强化了在人体同样可能出现这个奇迹的理念。当然这两个对照试验不能证明这个效应在其它实体瘤中不存在，更不能说明远端效应永远不能实现，今年著名免疫学家傅阳心教授就发现阻断肿瘤的细胞凋亡酶可以显著强化远端效应。远端效应与肿瘤自愈都是分子机制非常复杂的现象，需要更多基础研究。如果能实现远端效应、理性利用这个隔山打牛技术改善患者治疗还是有一定优势的，毕竟局部治疗的毒性更低。

放疗并非唯一可能产生远端效应的疗法，现在很多免疫疗法如溶瘤病毒、STING激动剂都是希望通过局部给药诱导全身反应。事实上瘤内给药的T-Vec已经上市用于转移黑色素瘤，分别令64%注射病灶和15-34%非注射病灶至少缩小50%，说明局部免疫反应确实可以引起全身治疗效果。尽管T-Vec在关键三期临床未能比对照组（GM-CSF）改善OS，但应答率确实明显提高（26%对6%）。当然这个试验招募了3B、3C、和4期患者，应答率主要是因为3期患者驱动。尽管如此，T-Vec还是提供了诱导远端效应的一个早期概念验证。另外瘤内给药的HSV溶瘤病毒RP1、TLR9激动剂CMP-001都在转移患者观测到远端效应，尽管都不是对照试验。所以远端反应是真实存在的并且可以可靠诱导的、并非孩子们脑子里的圣诞老人，只是没有想象中那么普遍和容易而已。

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