药源展望2021

2020年的新冠之战是制药业的一次综合考试，考量了现在制药业在不计成本理性情况下的新药产出能力。新冠的基因序列、生物结构、感染宿主、逃避宿主免疫系统的分子机制、病理特征等关键信息都在极短时间内搞清楚了，但最后成功的疗法还是很少。提出治疗假说容易、找到新药却很难，说明技术空白大量存在、资源并不总是主要限制因素。地塞米松和mRNA疫苗的成功都出人意料、说明运气的重要性，但多数机会主义老药新用以失败告终也说明治疗假说质量的重要。寻找新药自古以来就是个平衡艺术，2021年不会例外。

1. 热门领域
随着疫苗的普及，2021年下半年很多社会活动可以开始恢复正常、新冠相关产品将逐渐离开制药工业的核心。肿瘤、自身免疫疾病因为社会需求和技术能力的相对匹配仍然是制药业投入的重点。慢性病如中枢疾病、尤其中枢退行性疾病虽然社会需求巨大，但因为技术空白太多仍然可望不可及。这令制药界有贼心没贼胆，将是投入最谨慎的领域，不过心理疾病因为去年新冠的影响可能重新引起制药业关注。

罕见遗传病则相反，技术可及性较高、但市场规模限制了投资人的热情。当然如果疗效突出可能以高价入市，Zolgensma 200万美元一针的药价记录不会一直保持下去。另外这些机理清楚的罕见病也是高新技术概念验证的最佳选择，基因编辑、基因疗法、RNAi、mRNA等全新、半新技术即使在这些适应症挣不到钱也可以通过这些罕见病先找个立足点，所以研发活动也会相当活跃。

2. 主要技术
新技术永远令人期待，但因为新药的复杂性几乎没有任何新技术能达到人们的期望值。根据制药业几十年新技术你唱罢来我登场的历史看，多数这些技术只在某些特殊靶点成为niche产品的可能性远大于颠覆新药研发模式。2020年业界忙于应付新冠、没有特别有潜力的全新技术出现，2021年或许会出现令人耳目一新的新技术如成药性更好的蛋白降解技术或递送范围更广泛的核酸递送技术。基因编辑和细胞疗法、尤其是T细胞以外的细胞疗法都有巨大改进空间，也可能出现重要突破。人工智能有望完成热身全面进入新药研发活动。

念完小学的技术则需要证明仍保留幼儿园时期显示的潜力。小分子的PROTAC和别构抑制剂都已经进入临床开发阶段，但成药性是个限制其广泛应用的重要因素。PROTAC的主要问题是分子太大、刚性不足，催化剂量的优势可以弥补这些缺陷但量效关系显然更复杂，重塑蛋白降解配对关系的长期安全性也是一个需要回答的问题。别构抑制剂的核心问题是别构调控在生命过程中到底是个多普遍的机制，任何酶都需要与底物结合、但不一定都需要别构调控，调控是微调还是彻底开关也不一定。另外结合腔的成药性是不是普遍更好、调控除了与配体结合是否还需要诱导特定构象变化也是问题。

大分子方面2020年是ADC的丰收年，但是ADC与胞内靶点的靶向疗法比难度要大很多。一是肿瘤特异抗原十分罕见，二是动力学也更复杂，涉及内化、旁观者杀伤等问题，CMC也是一个不小的障碍。火热的双抗面临一些类似基本问题，强生的EGFR/cMET双抗是个令人兴奋的概念验证，但这类CD3以外双抗的适用范围仍令人担心。2020年基因疗法已经显示持久性、安全性方面的缺陷，2021年人们对这些已经不再是小孩的技术会有更严格要求。

3. 辅助设施
很多这些新技术与传统制药技术差别很大，要求辅助设施有相应改进。CMC生产是一个日益受到关注的创新领域，ARCH等著名投资人去年重金投入新型药物的生产。药价是全世界都无法回避的问题，今后四年民主党坐庄会对药价更为严厉、尤其是如果共和党失守参议院的话。参众两院和特朗普总统过去两年都提出过降低药价计划，如果民主党控制参众两院至少会有局部药价限制政策出台。专利系统是美国引以为骄傲发明、而新药是专利系统的poster child，但现在专利系统越来越成为限制而不是促进新药创新的机制。新药从想法到产品有十几年、数十亿美元的距离，专利作为一个排它机制保护了很多想法但也同时不可避免地限制了很多产品的诞生。小分子骨架有限、多年来的乱砍滥伐令白色空间越来越小，抗体、核酸递送技术也面临类似问题。”obviousness”难题已经严重限制了新药创新，希望2021年会有提案关注这个问题。

药源2021年10大预测：
1. NASH继续低迷，AD、PD涛声依旧
2. Adu被拒，Sotorasib上市
3. Lag-3取代Tigit成为PD-1首选组合伙伴，HPK成为小分子热门靶点
4. 局部给药、系统起效的新型免疫疗法出示阳性临床数据
5. PROTAC发现E3相关毒性
6. TCR2、Fate、或Allogene被收购
7. 小规模爆发超级耐药菌感染
8. 人工智能全面进入新药研发
9. 国会讨论专利法改革
10. 美国医保参与个别药物如胰岛素定价

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