礼来粉状蛋白抗体二期临床成功

【新闻事件】：今天礼来宣布其粉状蛋白抗体Donanemab在一个叫做TRAILBLAZER-ALZ的二期临床成功。这个试验招募272位已有症状但相对早期、并且有粉状蛋白沉积和Tau水平中低的AD患者，分别使用Dona和安慰剂，一级终点是76周由认知分值ADAS-Cog13 和功能分值ADCS-iADL组成的一个叫做iADRS发复合终点。结果用药组减缓32%的疾病进展速度，但是礼来说二级终点并没有都达到统计显著区分。这个试验的详细结果将在以后的学术会议上公布，Dona还有一个Tau水平较高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2试验在进行中。受此消息影响今天礼来大幅上扬12%，百健因为其类似抗体Adu结合位点与Dona比较接近也上扬3%。

【药源解析】：AD是现在最大的未满足医疗需求，粉状蛋白不仅是最明显的病例特征，而且多种人体基因变异显示这个蛋白变异改变AD发病风险。所以过去20年制药业围绕粉状蛋白假说开发了多种大小分子药物，包括靶向不同阶段粉状蛋白、不同结合位点的抗体和粉状蛋白代谢酶抑制剂。遗憾的是到目前为止除了百健的Adu的一个三期临床外，其余十几个三期临床都已失败告终、包括PSEN变异人群。即使Adu也还有一个设计几乎一样的三期临床失败，上市申请去年被FDA专家组高票否绝，当然这尚不能排除FDA仍会批准这个药物的可能。

粉状蛋白是新药发现史上少见的一个大坑，可以算是个另类不可成药靶点。其难点是找到同一基因诸多蛋白产品中的那个有AD毒性，倒不是因为活性药物不好找。人体基因学数据说明这个蛋白有较大可能与发病有关，但遗憾的是这个蛋白有多种形式的表达后修饰和加工，所以哪个是真正的毒性物种只能用非常昂贵的临床试验试错。甚至有可能这些粉状蛋白都是良民，是随着年龄增加蛋白老化造成了毒性。当然也不排除粉状蛋白如同上周所说的DMD营养肌蛋白不过是个传话信使，只是AD比DMD发病滞后时间要长上几十年。这些比较招摇的蛋白之所以被当作嫌疑犯可能只是因为更容易被发现，如爱因斯坦所说everything that can be counted does not necessarily count。

Dona的设计假说是折叠出错的粉状蛋白是罪魁祸首，这个抗体靶向一类叫做N3pG的粉状蛋白。另外患者的Tau水平也可能影响粉状蛋白抗体的疗效，所以不同水平Tau患者分别测试。当然如果疗效不能在三期临床中验证所有这些假说也只是假说而已，过去十几年粉状蛋白药物已经乌龙过几次。尽管粉状蛋白假说有较强的基因学数据支持，但失败的多个抗体、BACEi、分泌酶抑制剂也强烈质疑这个假说的成药性。

当然10个药物失败不等于第11个不会成功，但同样有基因学数据支持也不等于药物干预就一定有效、连直接生产营养肌蛋白的SRP9001还失败呢。临床试验假阳性很多、尤其是这种人数较小试验，停摆的钟表一天也有两次报时准确。礼来是在AD领域下注最多的药厂之一，如果今天这个试验能在晚期试验中重复不仅对礼来百折不挠的精神是个巨大安慰、也会令AD患者看到一线希望。

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