M7824一线肺癌挑战药王失败

【新闻事件】：今天德国默克与合作者葛兰素宣布其PD-L1/TGFb融合蛋白bintrafusp alfa（即大名鼎鼎的M7824）的一个叫做 NTR@PID Lung 037三期临床中期分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体Keytruda。这个试验招募PD-L1高表达、无EGFR变异的四期NSCLC患者，预计招募584人，一级终点为PFS和OS。现在这个产品还有其它组合在子宫颈癌、肺癌、BTC等肿瘤的中晚期临床在进行中。

【药源解析】：PD-1药物是肿瘤治疗百年一遇的颠覆性疗法，而K药目前看是这类神药中最好的一个、尤其在一线四期肺癌这个主战场。Bintrafusp的PD-L1部分来自德国默克自己的Bavencio，是第四个上市的PD-1/PD-L1药物。作为后来者要参与主战场的竞争必须要有点新功夫，招来一个助手与TGFb联手做成融合蛋白是德国默克的创意。在一个早期非对照临床中这个产品在PD-L1高表达患者产生70%左右的应答率，令业界对这个产品充满希望。两年前刚刚重返肿瘤战场的葛兰素以3.4亿首付、总值42亿美元获得共同开发权，TGFb这个并不算新的靶点重新成为大家追逐的热门项目。不仅很多厂家在肿瘤有布局，NASH等纤维化疾病也是TGFb抑制剂的发展方向。

Bintrafusp的设计是用Bavencio序列结合PD-L1、然后引入一个与TGFb结合的受体。Bavencio虽然上市但没打过几场值得炫耀的胜仗，而TGFb虽然是个早就被关注的靶点但目前为止尚无上市药物。TGFb是一个功能和表达都十分广泛的信号分子，是个做具体工作的执行者、不怎么参与细胞决策，所以是促进肿瘤生长还是杀伤肿瘤得看上面的意思。虽然Bintrafusp确实剂量相关地降低血液TGFb1、2、3的水平，但这些都是TGFb复合物、与活化的TGFb关系不大。现在还没有可靠数据显示这个药物干扰了TME的TGFb通路、如SMAD的改变，所以没准一直是Bavencio一个人在战斗。这个产品刚刚公布一个在微卫星不稳定胃癌患者使用PD-1药物进展后二期临床的数据、结果应答率为0%，也说明TGFb部分贡献有限。

即使TGFb被阻断了、TGFb也确实能贡献一些疗效，能在头对头试验中击败K药这个即将荣登药王宝座的产品也绝非易事。晚期肺癌生存率多年来无显著进展，尤其在没有驱动基因变异的大多数患者。但PD-1药物把这类患者五年生存率提高了几倍、尤其是PD-L1阳性患者。说K药百年一遇可能有点夸张、但这个产品对晚期肺癌生存的改善绝对是颠覆性的。在这个基础上的改进要是在头对头试验中能看出来不说得再等几十年也不是探囊取物，尤其是没有理论根据指导敏感人群的情况下。

德国默克选择与药王决斗一方面是进场较晚要翻盘不得已冒险一搏，另外也可能是过度解读了非对照试验的应答率。单臂应答率一向不可靠，PD-1药物几个根据应答率上市的适应症在后来的对照试验中都未能击败标准疗法。而肺癌又是一个应答率与生存关联最差的肿瘤之一，多种机理药物都证明ORR与PFS/OS没有什么相关性。当然一线肺癌失败不等于这个产品就不能上市了，在TGFb更关键、标准疗法不是K药的肿瘤治疗中还可能有一席之地。

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