礼来收购RIPK1资产

【新闻事件】：今天礼来宣布将以1.25亿美元、总值9.6亿获得Rigel的几个RIPK1项目。这些项目最领先的是R552、已经完成一期临床，礼来将负责全球开发和商业推广，但Rigel有权参与美国市场推广。Rigel另有几个在临床前可进入中枢的后续产品，礼来将完全负责这些产品的全部开发和推广工作。今天Rigel小幅上扬10%。

【药源解析】：RIPK参与激活炎症反应的主要转录因子NF-kB、后果之一是调控一种叫做坏死性凋亡的炎症细胞死亡过程，因此是抗炎和抗癌领域的一类热门靶点。与细胞凋亡不同，这种死亡方式会释放多种免疫细胞因子。RIPK1有很多动物实验证明与炎症反应高度相关，但2018年一个RIPK1基因变异人群研究发现在人体这个激酶的功能更为复杂。用患者细胞做的体外实验显示这些RIPK1变异细胞对不同的炎症反应诱导因素可能高于也可能低于正常细胞。与此相对应的是这些患者一方面缺乏抵御某些感染能力、经常被细菌病毒感染，另一方面这些RIPK1变异人群又容易得关节炎、胃肠道免疫疾病。但得病时间并不统一，说明其它基因或环境因素对RIPK1功能有影响。RIPK1变异患者有严重的免疫失调、通常在20岁前死亡，说明长期、深度抑制RIPK1安全性是个隐患。RIPK1甚至可能是机体对危险信号做出弃车保帅的最安全应对，仅仅抑制它的活性而不切断危险信号源头可能迫使机体做出危害更大的选择。

除了RIPK1本身功能复杂外，找到高选择性的抑制剂也是个难题、因为激酶大家族有518位兄弟姐妹，生活习性非常接近。葛兰素因为通过当时比较新颖的DEL技术找到一个高选择性RIPK1抑制剂而大大提高了这个年轻技术的知名度，后来所有推广DEL的宣传都必须提到这次过五关斩六将、但后来这个成功在其它靶点并未真正重复过。另一个提高选择性的策略是利用蛋白降解技术如PROTAC，因为蛋白降解除了与目标蛋白结合还需要E2、E3与目标蛋白的空间关系要到达一定要求，所以即使选择性很差的化合物做成PROTAC后可能会因为链接酶的问题无法降解脱靶蛋白、当然这需要一定的筛选工作。但这个技术尚在早期，也有自己的问题如过膜性较差。还有一些其它策略如不可逆软药，与目标蛋白反应马上被代谢、也可能增加选择性。

现在有一个假说认为RIPK1不仅和炎症有关，也与粉状蛋白的合成有关，所以可能同时解决AD患者的中枢炎症和粉状蛋白蓄积问题。礼来对AD一向难舍难分，据说这是他们收购的主要目的。Denali曾高价将其中枢RIPK1抑制剂卖给赛诺菲，但主打产品DNL747已经因毒性终止开发、另外两个产品还在开发中。葛兰素也有两个RIPK抑制剂因为治疗窗口不足终止开发。

复杂的生物过程加上药物选择性难题令这类靶点成药性较差、不仅仅是RIPK，上周吉利德重金投入的autotaxin抑制剂ziritaxestat 也因安全问题终止。JAK是小分子自身免疫疾病靶点的代表，虽然参与炎症反应人证物证具在、但成药性是个较大挑战。JAK虽然有多个药物上市，但一直走在剃刀边缘、经常出现安全性绯闻。BTK在进入肿瘤之前也有过抗炎的开发经历，窗口有限。JAK2抑制剂靶向变异JAK2驱动的MDS、 TYK2抑制剂靶向一个伪激酶，所以活动空间略大，现在看还都不错。这些野生蛋白主要是炎症或细胞死亡信号的执行者，在疾病状态也只是执行本职工作、并不是因为自身增活变异导致疾病发生的诱因。水能载舟亦能覆舟，这类靶点确实可能制造平台药物、但安全窗口是个令人头疼的难题。

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