Breo登顶失败，葛兰素呼吸困难：me-too药物开发为何也经常失败？

【新闻事件】：昨天葛兰素宣布其COPD药物Breo Ellipta（糠酸氟替卡松和维兰特罗的复方组合）在一个叫做SUMMIT（意为登顶）的临床试验中错过一级终点。在这个一万六千多人参与的试验中Breo和安慰剂比较没有降低全因死亡风险。虽然Breo组比安慰剂组降低12%的死亡风险，但这个数字没有达到统计显著。根据实验设计，因为这个一级终点没有达到，所有二级终点也失去意义。这是这两天继eravacycline和FX006之后失败的第三个所谓me-too药物临床试验。

【药源解析】: Breo已经被批准上市并被葛兰素给予极大希望，但这个产品的市场表现令人大失所望，今年上半年只卖了不到1.5亿美元。Breo是葛兰素重磅药物advair （丙酸氟替卡松/沙美特罗）的后续产品，又称advair之子。虽然Breo一日一次，但advair专利已经过期，而且医生有多年使用经验，所以Breo并没有青出于蓝而胜于蓝。美国医疗开支吃紧也令Breo饱受折磨，至少刚上市时大量处方被美国老年医保打回。

正是在这种严酷的生存环境下葛兰素决定豪赌一把，做了这个SUMMIT实验。希望如果显示生存优势，Breo可以获得更大市场份额。但由于是和安慰剂比较，即使成功对市场吸收有多大影响专家也有怀疑。Advair若干年前也做过一个叫做TORCH的类似临床试验，结果比安慰剂降低17%的死亡风险但也是差一点达到统计显著。这已经是一个严重警告，但葛兰素认为（或者被迫认为）这是因为TORCH的6000病人数目不够，无法检测到这个收益，另外TORCH病人的COPD也不够严重。SUMMIT病人几乎增加了两倍，患者疾病更严重，所以死亡事件更多，但结果和TORCH如出一辙。

最近两天这些看似保险的me too型药物频繁失手。昨天Tetraphase的新型四环素未能显示和标准疗法比较非劣效，Flexion的激素止痛药FX006也未能达到一级终点。现在全新机理药物似乎开发都没这么困难，这些me too药物机理已知，构效关系明确，怎么开发反而磕磕绊绊呢？

事实上这些药物虽然是me too但厂家希望做出和已有药物的区分，而这个区分目标却没有经过科学系统的去风险处理。Breo和advair都只是改善COPD症状，并不能停止或逆转疾病恶化。死亡是个复杂的多因素过程，除非你知道你的药物能显著改善某个明确致死因素否则盲目性太大。据我所知，进行TORCH的主要根据是一个叫做ISOLDE的更早临床试验，显示氟替卡松类激素可以降低COPD病人死亡风险，但并没有明确的机理解释这个收益。事实上在25%病人死亡时药物未能显示任何收益，后来在9-12个月以及第24个月这两个集中时间段突然显示很大收益（整个实验3年），而如果是药物起效这个收益应该相对平稳。另外COPD通常认为是心血管的并发症（因为呼吸困难导致缺氧也说得通），但安慰剂组过多死亡的原因却不是心血管而是癌症等其它疾病。

所以这类药物降低死亡的临床观察可能是实验噪音或病人选择性退出造成，尤其在TORCH已经失败的情况下再开始更大的SUMMIT就更有点不成功则成仁的豪赌味道。葛兰素最近几年连续发生这样大型试验失利的情况（darapladib， MAGE-3，lapatinib等）令人怀疑决策层是否犯了系统性错误。Witty爵士已经受到一些大股东质疑，这个试验结果令葛兰素呼吸更加困难。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★