年度小分子药物的资质

【新闻事件】：这个周末一篇介绍由Gilead开发的HIV衣壳抑制剂GS-6207（lenacapavir）的文章刷屏了朋友圈，主要原因是一个叫做Drug hunter网站经统计化药专业人士投票把这个药物评选为2020年度小分子药物。这个药物改变HIV病毒衣壳的组装动力学所以增加残次病毒颗粒，间接抑制病毒复制。该药物的发现过程去年发表在《自然》杂志上。这个药物尚未上市，但在二三期临床产生一定疗效信号、因为机理新颖可能对耐药人群有效获得FDA突破性药物地位。

【药源解析】：据Drug hunter披露，专家们支持这个分子的原因主要是化学结构复杂新颖、药代性质优异、工作机制特别。这个分子结构相对复杂，但相对于现在的合成技术还是小菜一碟。不过构效关系研究和全合成是两项不同的运动，作为一个候选药物这个分子结构算是复杂的了、因为你得快速合成大量类似物才能从中找出一个全能候选药物。现在药物化学家越来越愿意使用适合高通量合成的简单反应以最高效率合成大量化合物，导致复杂结构药物越来越少。可能是在这个大背景下尽管这个分子结构只是相对复杂一些但仍有不少专家们因此给了它一票。

这个药物靶点和工作机制的确与众不同，值得年度桂冠的称号。一个重要因素是衣壳蛋白的浓度极高，在病毒颗粒内高达4 mM。一般成药靶点都是调节性蛋白、浓度通常在nM水平。一些所谓的管家蛋白因工作需要浓度可以达到uM水平，如负责执行蛋白降解、转运等。这些蛋白的成药已经非常困难，因为即使你的化合物活性达到极限也至少需要uM浓度的药物浓度才能控制这样靶点。而小分子药物如果血浆游离药物浓度达到uM因为固有的选择性问题就很容易发生脱靶毒副作用了。4 mM的靶点正常情况下没有成药可能、尤其对于高脂溶性、高复杂性配体，吉利德曾找过衣壳蛋白抑制剂、结果无功而返。这个药物之所以能成功主要是因为工作机制特殊，只要结合少部分蛋白就能造成整个颗粒的缺陷。

这个分子含有10个氟原子，比抑制胆固醇转移酶CETP的药物还多。胆固醇因为几乎没有杂原子所以转运蛋白需要高度亲脂的结合腔，因此也要求抑制剂脂溶性非常高。氟虽然是个增加活性的重要结构修饰工具，但这么多显然是被逼无奈、多半是因为分子代谢不稳定需要氟阻断氧化。外源性物质进入人体面临驱逐出境的危险，人体主要依靠排泄驱除外来异物。要通过肾以尿液形式排出药物需要有极性基团与糖基、磷酸基等高极性基团反应，而那些高脂溶性药物必须首先被肝脏氧化引入极性基团。肝脏的p450酶是主要的氧化酶，因为结合腔亲脂性高、结合腔大可以与各类脂溶性药物结合然后氧化引入极性基团。

为了降低肝代谢，进而降低清除率、延长半衰期药物化学家或者增加分子极性降低与p450结合、或者阻断氧化位点结合后免遭氧化。增加极性是首选、因为同时可以改进溶解度、选择性等其它性质。但很多时候这个做不到，比如CETP、人家结合腔本来就是给胆固醇设计的。所以阻断氧化位点成为一个退而求其次选择。氟原子因为大小与氢原子接近、但不能被氧化所以是最常见的阻断氧化工具。氘因为同位素效应有时也可以、但能力远不如氟。氟代虽然解决了氧化问题，但没有解决与p450酶结合问题、所以可能结合并抑制这些酶活性，带来药物相互作用风险。另外氟对脂溶性影响不大，所以一谓加氟也不能改善溶解度。

半衰期由清除率和分布体积共同决定，通过增加极性降低清除率通常会降低体积、所以对半衰期影响较小。但高脂溶性却无法被氧化的化合物通常同时降低清除率、增加分布体积，所以半衰期可能超长。比如这个药物半衰期37天，可以半年给药一次。这听起来是个好事、不用每天用药，但也有潜在风险、尤其是作为首创药物。因为清除慢所以一旦发生副反应逆转也慢，这对于性质还不清楚的首创药物是个很大风险。我想如果吉利德能找到一个一日一次口服药物他们会宁可放弃年度最佳荣誉而开发风险更可控药物，lena则可以成为一个优秀的二代产品。

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